Specjalne ostrzeżenia
Doxorubicin-Ebewe

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Doxorubicin-Ebewe

Doksorubicyna jest substancją cytotoksyczną, której stosowanie wymaga szczególnej ostrożności i ścisłego nadzoru medycznego. Poniżej przedstawiono kluczowe ostrzeżenia i środki ostrożności, które należy uwzględnić przy leczeniu tym lekiem.¹

Ogólne środki ostrożności

Leczenie doksorubicyną powinno być rozpoczęte dopiero po ustąpieniu objawów toksyczności poprzedniej terapii cytotoksycznej, takich jak zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, neutropenia, małopłytkowość i uogólnione zakażenia. Doksorubicyna powinna być stosowana wyłącznie pod kontrolą lekarza posiadającego doświadczenie w chemioterapii.²

Zalecana jest hospitalizacja pacjenta przynajmniej podczas pierwszej fazy leczenia ze względu na konieczność ścisłej obserwacji klinicznej i wykonywania regularnych badań laboratoryjnych. Przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia doksorubicyną należy przeprowadzać badania oceniające:³

• Czynność serca
• Czynność wątroby
• Czynność nerek
• Parametry hematologiczne

Doksorubicyna może powodować ciężkie nudności i wymioty oraz zapalenie błon śluzowych, które wymagają odpowiedniego leczenia objawowego. Przed rozpoczęciem terapii należy wyleczyć ewentualne zakażenia ogólnoustrojowe.⁴

Doksorubicyna nie może być podawana dooponowo, domięśniowo ani podskórnie. U pacjentów otyłych (>130% należnej masy ciała) klirens doksorubicyny jest zmniejszony, co może wymagać modyfikacji dawkowania.^{130% należnej masy ciała) klirens doksorubicyny jest zmniejszony”>5}

Kardiotoksyczność

Doksorubicyna może wykazywać działanie kardiotoksyczne, którego ryzyko wzrasta u pacjentów z następującymi czynnikami:⁶

• Aktualne lub wcześniejsze napromienianie śródpiersia i/lub osierdzia
• Stosowanie innych leków o działaniu kardiotoksycznym
• Choroba serca w wywiadzie
• Szczególne zaburzenia wynikające z choroby podstawowej (niedokrwistość, zapalenie osierdzia i/lub mięśnia sercowego w przebiegu białaczki)

Przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie ocenić czynność serca i monitorować ją w trakcie terapii, aby zminimalizować ryzyko kardiotoksyczności. Czynnikami zwiększającymi ryzyko kardiotoksyczności są wcześniejsza choroba sercowo-naczyniowa oraz stosowanie antracyklin w dużych dawkach skumulowanych lub innych potencjalnie kardiotoksycznych leków.⁷

Szczególnie zagrożone kardiotoksycznością są dzieci i młodzież oraz kobiety, u których ryzyko jest większe niż u mężczyzn.⁸

Kardiotoksyczność doksorubicyny może przybierać dwie formy:⁹

1. Wczesne (ostre) działanie kardiotoksyczne – niezależne od dawki, charakteryzujące się niespecyficznymi zmianami w EKG (zmiany odcinka ST-T, tachykardia zatokowa, nadkomorowe i komorowe ekstrasystolie). Obserwowano również tachyarytmie, przedwczesne skurcze komorowe, częstoskurcz komorowy, bradykardię, blok przedsionkowo-komorowy i blok odnóg pęczka Hisa. Te działania niepożądane zazwyczaj nie wskazują na późniejszy rozwój kardiotoksyczności, nie mają znaczenia klinicznego i na ogół nie wymagają przerwania leczenia.¹⁰
2. Późne (opóźnione) działanie kardiotoksyczne – zależne od dawki, obejmujące kumulacyjne działanie toksyczne na serce. Najczęściej rozwijają się w późniejszej fazie leczenia lub w ciągu 2-3 miesięcy po jego zakończeniu, choć opisywano przypadki występujące po kilku miesiącach lub latach od zakończenia terapii. Opóźniona kardiomiopatia objawia się niewydolnością lewokomorową i/lub objawami zastoinowej niewydolności serca (duszność, obrzęk płuc, obrzęki ortostatyczne, powiększenie serca i wątroby, skąpomocz, wodobrzusze, wysięk opłucnowy, rytm cwałowy). Opisywano także objawy podostrych – zapalenie osierdzia lub mięśnia sercowego.¹¹

Najcięższą postacią kardiomiopatii wywołanej przez antracykliny jest zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność serca, która stanowi toksyczność ograniczającą dawkę skumulowaną leku.¹²

Monitorowanie czynności serca

Na kardiopatię wywołaną przez antracykliny mogą wskazywać następujące zmiany:¹³

• Utrzymujące się obniżenie amplitudy zespołu QRS
• Wydłużenie ponad normę przerwy skurczowej (PEP/LVEF)
• Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) poniżej wartości sprzed leczenia

Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia należy wykonywać:¹⁴

• EKG
• Echokardiogram
• Badanie MUGA (z zastosowaniem angiografii bramkowej z zastosowaniem radionuklidu)
• Ocenę czynności lewokomorowej (LVEF)

Wczesne rozpoznanie uszkodzenia mięśnia sercowego jest istotne dla określenia dalszej strategii terapeutycznej. U pacjentów z objawami kardiotoksyczności wskazane może być stosowanie glikozydów naparstnicy, leków moczopędnych, ograniczenie spożycia soli (dieta ubogosodowa) i odpoczynek.¹⁵

Ryzyko rozwoju zastoinowej niewydolności serca, oceniane na około 1-2% po dawce skumulowanej 300 mg/m² pc., zwiększa się powoli do dawki 450-550 mg/m² pc., a następnie szybko rośnie przy wyższych dawkach. Dlatego nie zaleca się przekraczania maksymalnej dawki skumulowanej 550 mg/m² pc.¹⁶

U pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka kardiotoksyczności (czynne lub utajone choroby serca, wcześniejsze lub aktualne napromienianie śródpiersia lub okolicy osierdzia, wcześniejsze stosowanie innych antracyklin lub antracenedionów, jednoczesne stosowanie leków hamujących kurczliwość mięśnia sercowego, wiek >70 lat) nie należy przekraczać maksymalnej dawki skumulowanej 400 mg/m² pc.^{70 lat). W tych przypadkach nie należy przekraczać maksymalnej dawki skumulowanej 400 mg/m2 pc.”>17}

Czynniki ryzyka kardiotoksyczności

Do głównych czynników ryzyka kardiotoksyczności doksorubicyny należą:¹⁸

• Czynna lub utajona choroba sercowo-naczyniowa
• Wcześniejsza lub jednoczesna radioterapia okolicy śródpiersia i/lub osierdzia
• Wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antracenedionami
• Jednoczesne stosowanie leków o hamującym wpływie na kurczliwość mięśnia sercowego lub leków kardiotoksycznych (np. trastuzumab)

Nie należy łączyć antracyklin, w tym doksorubicyny, z innymi lekami kardiotoksycznymi, chyba że czynność serca pacjenta jest ściśle monitorowana.¹⁹

Szczególną uwagę należy zwrócić na leczenie doksorubicyną po terapii trastuzumabem, który ma długi okres półtrwania (28-38 dni) i może utrzymywać się w krążeniu do 27 tygodni. Zaleca się unikanie leczenia antracyklinami do 27 tygodni po zakończeniu terapii trastuzumabem. Jeśli antracykliny muszą być zastosowane wcześniej, konieczne jest ścisłe monitorowanie czynności serca.²⁰

Czynność serca należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia i starannie monitorować przez cały okres terapii oraz po jej zakończeniu. Zaleca się wykonanie EKG przed i po każdym podaniu leku.²¹

Zmiany w EKG, takie jak obniżenie lub ujemny załamek T, obniżenie odcinka ST lub zaburzenia rytmu, są zwykle objawami ostrego, lecz przemijającego (odwracalnego) działania toksycznego i nie są wskazaniem do przerwania leczenia. Za bardziej specyficzne cechy kardiotoksyczności antracyklin uznaje się utrzymujące się zmniejszenie amplitudy zespołu QRS oraz wydłużenie okresu skurczowego.²²

W razie zmniejszenia woltażu zespołu QRS o 30% lub frakcji skracania (fractional shortening, FS) o 5%, należy przerwać podawanie doksorubicyny.²³

Optymalną metodą przewidywania wystąpienia kardiomiopatii jest wykrycie zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) metodą echokardiografii lub scyntygrafii. Badanie LVEF należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia doksorubicyną oraz powtarzać po każdej kolejnej dawce skumulowanej 100 mg/m² pc., a także w przypadku pojawienia się objawów klinicznych niewydolności serca.²⁴

Za objaw zaburzenia czynności serca należy uznać bezwzględne zmniejszenie LVEF o ponad 10% lub obniżenie poniżej 50% u pacjentów z prawidłowymi wartościami wyjściowymi. W takich przypadkach należy starannie ocenić możliwość dalszego stosowania doksorubicyny.²⁵

Hamowanie czynności szpiku kostnego

Doksorubicyna, podobnie jak inne leki cytotoksyczne, może powodować zahamowanie czynności szpiku kostnego. Przed każdym cyklem leczenia i w jego trakcie należy oceniać parametry hematologiczne, włącznie z diagnostyką różnicową krwinek białych.²⁶

Głównym objawem toksycznego działania doksorubicyny na układ krwiotwórczy jest zależna od dawki, przemijająca leukopenia i/lub neutropenia, która jest najczęstszą przyczyną ograniczenia dawki. Leukopenia i neutropenia są zwykle cięższe przy stosowaniu schematów leczenia z dużymi dawkami. Nadir występuje po 10-14 dniach od podania leku, a powrót do wartości prawidłowych następuje zwykle przed upływem 21 dni.²⁷

Nie należy rozpoczynać lub kontynuować leczenia doksorubicyną, jeśli liczba granulocytów wielojądrzastych jest mniejsza niż 2000/mm³. W leczeniu ostrych białaczek, w zależności od okoliczności, granicę tę można ustalić na niższym poziomie.²⁸

Możliwe jest również wystąpienie małopłytkowości i niedokrwistości. Klinicznymi następstwami ciężkiego zahamowania czynności szpiku kostnego mogą być:²⁹

• Gorączka
• Zakażenia
• Posocznica
• Wstrząs septyczny
• Krwotok
• Niedotlenienie
• Martwica tkanek

Ze względu na możliwość immunosupresji należy zastosować środki zapobiegające wtórnym zakażeniom.³⁰

U pacjentów leczonych antracyklinami, w tym doksorubicyną, rzadko opisywano wtórną białaczkę z fazą przedbiałaczkową lub bez niej. Wtórna białaczka występuje częściej u pacjentów otrzymujących antracykliny w skojarzeniu z przeciwnowotworowymi lekami uszkadzającymi DNA, w skojarzeniu z radioterapią, u pacjentów wcześniej otrzymujących duże dawki cytotoksycznych leków lub bardzo duże dawki antracyklin. Okres utajenia takiej białaczki może trwać od 1 roku do 3 lat.³¹

Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego

Doksorubicyna ma działanie emetogenne. Zapalenie błon śluzowych lub zapalenie błony śluzowej jamy ustnej występuje zazwyczaj wkrótce po rozpoczęciu leczenia i w ciężkich przypadkach w ciągu kilku dni może postępować do owrzodzenia błony śluzowej. U większości pacjentów objawy te ustępują w trzecim tygodniu leczenia.³²

Wtórne nowotwory jamy ustnej

U pacjentów długotrwale (ponad rok) leczonych doksorubicyną lub pacjentów, którzy otrzymali skumulowaną dawkę doksorubicyny większą niż 720 mg/m² pc., odnotowano bardzo rzadkie przypadki wtórnego raka jamy ustnej. Przypadki te rozpoznano zarówno w trakcie leczenia, jak i przed upływem 6 lat od podania ostatniej dawki doksorubicyny.³³

Należy kontrolować pacjentów pod kątem owrzodzeń błony śluzowej jamy ustnej lub jakiegokolwiek dyskomfortu w jamie ustnej, które mogłyby wskazywać na rozwój wtórnego nowotworu jamy ustnej.³⁴

Reakcje skórne w miejscu wstrzyknięcia/wynaczynienie

Doksorubicynę należy podawać wyłącznie w bezpiecznym wstrzyknięciu dożylnym, gdyż podanie poza naczynie prowadzi do miejscowej martwicy i zakrzepowego zapalenia żyły.³⁵

Wstrzyknięcie do małej żyły lub powtarzane wstrzyknięcia do tej samej żyły może spowodować stwardnienie żyły. Ryzyko zapalenia i/lub zakrzepowego zapalenia żyły w miejscu wstrzyknięcia można zmniejszyć, stosując się ściśle do zalecanych zasad podawania leku.³⁶

Wynaczynienie podawanej dożylnie doksorubicyny może wywołać miejscowy ból, poważne uszkodzenie tkanki (z powstawaniem pęcherzy, ciężkim zapaleniem tkanki łącznej), martwicę i zakrzepowe zapalenie żyły. Wynaczynienie nasila kłucie lub odczucie pieczenia wokół igły infuzyjnej. W razie wynaczynienia należy natychmiast przerwać wstrzyknięcie lub infuzję i podać lek do innej żyły.³⁷

W przypadku wynaczynienia doksorubicyny zaleca się:³⁸

• Dożylne podanie deksrazoksanu w czasie nie dłuższym niż 6 godzin (dawkowanie i dalsze informacje znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego deksrazoksanu)
• Jeśli istnieją przeciwwskazania do podania deksrazoksanu, należy miejscowo stosować 99% roztwór dimetylosulfotlenku (DMSO) na powierzchnię dwukrotnie większą niż zajęty obszar skóry (4 krople na 10 cm² powierzchni skóry) i powtarzać ten zabieg 3 razy na dobę przez 14 dni
• Ze względu na przeciwstawny mechanizm działania, zajęty obszar należy na przemian chłodzić (okłady z lodu w celu zmniejszenia bólu) i stosować DMSO (obkurczenie versus rozszerzenie naczyń)

Inne metody opisywane w literaturze budzą wątpliwości i nie mają ustalonej wartości. Należy zasięgnąć opinii specjalisty z dziedziny chirurgii plastycznej i rozważyć szerokie wycięcie obszaru zajętego zmianami.³⁹

Hiperurykemia

U pacjentów leczonych doksorubicyną należy kontrolować stężenie kwasu moczowego we krwi i w razie stwierdzenia hiperurykemii wdrożyć odpowiednie leczenie.⁴⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Doksorubicyna jest wydalana głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego. Przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie należy oznaczać stężenie bilirubiny w surowicy.⁴¹

U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny klirens doksorubicyny może być zmniejszony, a jej toksyczność zwiększona. W takim przypadku zaleca się zmniejszenie dawki.⁴²

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni być leczeni doksorubicyną. Zaleca się kontrolowanie czynności wątroby (AspAT, AlAT, fosfataza zasadowa).⁴³

Działanie rakotwórcze, mutagenne i zaburzenia płodności

W badaniach in vitro i in vivo wykazano działanie genotoksyczne i mutagenne doksorubicyny.⁴⁴

Kobietom odradza się zachodzenie w ciążę, a mężczyznom spłodzenie dziecka w trakcie leczenia oraz przez pewien okres po zakończeniu przyjmowania leku. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety powinni w tym czasie stosować skuteczne metody antykoncepcji.⁴⁵

U kobiet doksorubicyna może powodować niepłodność w okresie leczenia. Może również spowodować brak miesiączki. Wydaje się, że owulacja i miesiączkowanie pojawiają się ponownie po zakończeniu leczenia, ale może wystąpić przedwczesna menopauza.⁴⁶

Mutagenne działanie doksorubicyny może być przyczyną uszkodzenia chromosomów w plemnikach. Oligospermia i brak nasienia mogą być trwałe, ale opisywano przypadki, w których liczba plemników powracała do normy po kilku latach od zakończenia leczenia.⁴⁷

Pacjentom należy udzielić porady w sprawie możliwości konserwacji (zamrożenia) nasienia przed rozpoczęciem leczenia ze względu na możliwość nieodwracalnej niepłodności spowodowanej terapią doksorubicyną.⁴⁸

Inne ostrzeżenia

Doksorubicyna może nasilić reakcje na toksyczne działanie innych leków przeciwnowotworowych:⁴⁹

• Może spowodować zaostrzenie krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego wywołanego przez cyklofosfamid
• Może nasilić hepatotoksyczne działanie 6-merkaptopuryny

Obserwowano również reakcje toksyczne (ze strony mięśnia sercowego, skóry i wątroby) na napromienianie. Opisywano pojedyncze przypadki zakrzepowego zapalenia żył z powikłaniami zatorowymi, w tym z zatorowością płucną (również zakończoną zgonem).⁵⁰

Zespół lizy guza

Doksorubicyna może powodować hiperurykemię jako następstwo nasilonego katabolizmu puryn towarzyszącego szybkiemu rozpadowi komórek nowotworowych w wyniku działania leku (zespół lizy guza).⁵¹

Po leczeniu wstępnym należy oznaczyć stężenie we krwi kwasu moczowego, potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny. W celu ograniczenia potencjalnych powikłań zespołu lizy guza zaleca się:⁵²

• Nawadnianie pacjenta (min. 3 l/m² pc. na dobę)
• Alkalizację moczu
• Zapobieganie hiperurykemii przez podawanie allopurynolu

Należy poinformować pacjentów, że doksorubicyna może spowodować czerwone zabarwienie moczu, zwłaszcza pierwszej porcji po podaniu leku. Nie wymaga to specjalnego postępowania.⁵³

Szczepienia

Podanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek pacjentom z osłabioną czynnością układu odpornościowego w wyniku stosowania chemioterapii, w tym doksorubicyny, może skutkować ciężkimi lub zakończonymi zgonem zakażeniami. Należy unikać szczepienia żywymi szczepionkami pacjentów otrzymujących doksorubicynę.⁵⁴

Zabite lub inaktywowane szczepionki można podawać, jednak odpowiedź na takie szczepionki może być zmniejszona.⁵⁵

Dopęcherzowe podanie leku

Dopęcherzowe podanie doksorubicyny może wywołać objawy chemicznego zapalenia pęcherza moczowego, takie jak:⁵⁶

• Bolesne oddawanie moczu
• Uczucie pieczenia w cewce moczowej
• Wielomocz
• Krwiomocz
• Dyskomfort w obrębie pęcherza moczowego
• Martwica ściany pęcherza moczowego
• Skurcz pęcherza moczowego

Szczególnej uwagi wymagają problemy związane z cewnikowaniem (np. zwężenie cewki moczowej z powodu dużych guzów pęcherza).⁵⁷

Nie należy podejmować prób stosowania leku dopęcherzowo u pacjentów:⁵⁸

• Z inwazyjnymi guzami, które naciekają ścianę pęcherza moczowego
• Z zakażeniem dróg moczowych
• Ze stanami zapalnymi pęcherza moczowego

Zawartość sodu

Produkt leczniczy zawiera 0,154 mmol (3,54 mg) sodu w 1 ml koncentratu, co należy uwzględnić u pacjentów na diecie z kontrolowaną zawartością sodu.⁵⁹

Produkt leczniczy może być rozcieńczany w 0,9% roztworze NaCl. Zawartość sodu pochodzącego z rozcieńczalnika powinna być brana pod uwagę w obliczeniu całkowitej zawartości sodu w przygotowanym rozcieńczeniu produktu leczniczego.⁶⁰