Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Doksorubicyna może wchodzić w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi, prowadząc do zmian w farmakokinetyce, działaniu terapeutycznym lub nasilenia działań niepożądanych. Ze względu na metabolizm leku z udziałem enzymów cytochromu P450 (CYP450) oraz fakt, że jest substratem dla białka transportowego P-glikoproteiny (Pgp), szczególną uwagę należy zwrócić na jednoczesne stosowanie innych leków mogących wpływać na te szlaki metaboliczne.¹

Interakcje z innymi lekami przeciwnowotworowymi

Stosowanie doksorubicyny jednocześnie z innymi przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie kardiotoksyczności. Zwiększone ryzyko rozwoju zastoinowej niewydolności serca obserwuje się przy jednoczesnym podawaniu doksorubicyny z innymi antracyklinami (daunorubicyna, epirubicyna, idarubicyna), cisplatyną, cyklofosfamidem, cyklosporyną, cytarabiną, dakarbazyną, daktynomycyną, fluorouracylem, mitomycyną C oraz taksanami.²

Szczególną uwagę należy zwrócić na interakcję z paklitakselem. Podanie doksorubicyny bezpośrednio po krótkotrwałej infuzji dożylnej paklitakselu może znacząco zmienić dystrybucję doksorubicyny w organizmie. Obserwowano zmniejszenie klirensu doksorubicyny oraz zwiększoną częstość występowania neutropenii i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej.³

Trastuzumab w połączeniu z doksorubicyną wiąże się z wysokim ryzykiem kardiotoksyczności. Obecnie nie zaleca się jednoczesnego stosowania trastuzumabu i antracyklin poza kontrolowanymi badaniami klinicznymi z monitorowaniem czynności serca. Należy również pamiętać, że ryzyko kardiotoksyczności pozostaje zwiększone nawet po odstawieniu trastuzumabu, który może utrzymywać się we krwi do 27 tygodni po zakończeniu terapii. Z tego powodu, jeśli to możliwe, należy unikać stosowania doksorubicyny przez 27 tygodni po odstawieniu trastuzumabu.⁴

Jednoczesne stosowanie doksorubicyny z cyklosporyną może prowadzić do zwiększenia wartości AUC doksorubicyny o 55% do 350%. Leczenie skojarzone tymi lekami może wymagać dostosowania dawki. Dodatkowo, obserwowano zwiększoną i przedłużoną toksyczność hematologiczną przy jednoczesnym stosowaniu tych leków, a także występowanie śpiączki i napadów drgawkowych.⁵

Przy jednoczesnym stosowaniu doksorubicyny z cyklofosfamidem obserwowano zwiększoną częstość krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego, zwłaszcza gdy cyklofosfamid podawano po doksorubicynie. Doksorubicyna może również nasilać krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego wywołane wcześniejszym leczeniem cyklofosfamidem.⁶

Jednoczesne stosowanie doksorubicyny z cytarabiną może prowadzić do ciężkich powikłań, takich jak martwica jelita grubego z masywnym krwotokiem i ciężkimi zakażeniami.⁷

Interakcje z lekami wpływającymi na metabolizm doksorubicyny

Inhibitory cytochromu P-450 i/lub P-glikoproteiny mogą powodować zwiększenie stężenia doksorubicyny w osoczu, co może prowadzić do nasilonej toksyczności. Z kolei leki indukujące cytochrom P-450, takie jak ryfampicyna czy barbiturany, mogą zmniejszać stężenie doksorubicyny w osoczu, obniżając jej skuteczność terapeutyczną.⁸

Cymetydyna, podobnie jak cyklosporyna, zmniejsza klirens doksorubicyny z osocza i zwiększa wartość jej AUC, co może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych.⁹

Interakcje z lekami kardioaktywnymi

Zwiększone ryzyko kardiotoksyczności doksorubicyny obserwuje się przy jednoczesnym stosowaniu leków o działaniu kardioaktywnym, w tym antagonistów kanałów wapniowych i werapamilu. Interakcja ta prowadzi do zwiększenia maksymalnych stężeń doksorubicyny, wydłużenia końcowego okresu półtrwania oraz zwiększenia objętości dystrybucji. U pacjentów otrzymujących takie leczenie skojarzone konieczne jest dokładne monitorowanie czynności serca.¹⁰

Doksorubicyna może również zmniejszać biodostępność doustnie podawanej digoksyny, co może prowadzić do nieskuteczności leczenia digoksyną.¹¹

Interakcje z lekami wpływającymi na czynność szpiku kostnego

Jednoczesne stosowanie doksorubicyny z lekami wpływającymi na czynność szpiku kostnego, takimi jak pochodne aminofenazonu, leki przeciwretrowirusowe, chloramfenikol, fenytoina i sulfonamidy, może prowadzić do zaburzeń hematopoezy.¹²

Stosowanie doksorubicyny jednocześnie z progesteronem może nasilać neutropenię i małopłytkowość.¹³

Klozapina może zwiększać ryzyko i nasilenie toksyczności hematologicznej doksorubicyny.¹⁴

Interakcje z lekami przeciwpadaczkowymi

Doksorubicyna może zmniejszać wchłanianie jednocześnie podawanych leków przeciwpadaczkowych, takich jak karbamazepina, fenytoina i walproinian, co może prowadzić do obniżenia skuteczności terapii przeciwpadaczkowej.¹⁵

Interakcje z lekami o działaniu hepatotoksycznym

Doksorubicyna jest metabolizowana głównie w wątrobie i wydalana przez drogi żółciowe, dlatego jednoczesne stosowanie leków o znanym działaniu hepatotoksycznym, takich jak merkaptopuryna, metotreksat czy streptozocyna, może nasilać toksyczność doksorubicyny wskutek zmniejszenia jej klirensu wątrobowego. W takich przypadkach należy rozważyć modyfikację dawkowania doksorubicyny.¹⁶

Inne istotne interakcje

Doksorubicyna może nasilać nefrotoksyczne działanie amfoterycyny B.¹⁷

Rytonawir może powodować zwiększenie stężenia doksorubicyny w surowicy.¹⁸

Leczenie doksorubicyną prowadzi do zwiększenia stężenia kwasu moczowego w surowicy, dlatego może być konieczne dostosowanie dawki leków zmniejszających stężenie kwasu moczowego.¹⁹

Heparyna może przyspieszać klirens doksorubicyny, a ponadto może dochodzić do powstawania strątów prowadzących do utraty skuteczności obu leków.²⁰

Interakcje z radioterapią

Doksorubicyna jest silnym lekiem radiouczulającym, który może nasilać działanie radioterapii i powodować ciężkie objawy dotyczące napromienianego obszaru, nawet jeśli jest stosowana po dłuższym czasie od zakończenia radioterapii. Może także wywołać zagrażające życiu objawy popromienne. Poprzedzające, jednoczesne i następcze napromienianie może nasilać kardiotoksyczne lub hepatotoksyczne działanie doksorubicyny.²¹

Szczepionki

W trakcie leczenia doksorubicyną nie wolno stosować żywych szczepionek ze względu na ryzyko rozwoju uogólnionej, zagrażającej życiu choroby. Ryzyko to jest szczególnie wysokie u pacjentów z osłabioną czynnością układu odpornościowego spowodowaną chorobą podstawową. Pacjenci leczeni doksorubicyną powinni również unikać kontaktu z osobami, które niedawno otrzymały szczepionkę przeciw polio.²²

Interakcje doksorubicyny z alkoholem

Chociaż w charakterystyce produktu leczniczego Doxorubicin-Ebewe nie ma bezpośrednich danych dotyczących interakcji doksorubicyny z alkoholem, należy podkreślić, że jednoczesne spożywanie alkoholu podczas chemioterapii doksorubicyną nie jest zalecane z kilku powodów:

• Zarówno doksorubicyna, jak i alkohol metabolizowane są w wątrobie. Jednoczesne obciążenie wątroby tymi substancjami może nasilać hepatotoksyczne działanie doksorubicyny.
• Alkohol może nasilać efekt supresyjny doksorubicyny na szpik kostny, zwiększając ryzyko mielosupresji.
• Spożywanie alkoholu może nasilać nudności i wymioty związane z chemioterapią doksorubicyną.
• Alkohol może wchodzić w interakcje z lekami wspomagającymi stosowanymi w trakcie chemioterapii (np. leki przeciwwymiotne, przeciwbólowe).

Z powyższych powodów zaleca się powstrzymanie się od spożywania alkoholu podczas leczenia doksorubicyną oraz przez okres kilku dni po zakończeniu cyklu chemioterapii.

Tabela najważniejszych interakcji doksorubicyny