Właściwości farmakokinetyczne ondansetronu

Ondansetron, substancja czynna produktu leczniczego ATOSSA (8 mg, tabletki powlekane), wykazuje złożoną farmakokinetykę zależną od drogi podania, wieku pacjenta oraz stanu funkcjonalnego narządów odpowiedzialnych za metabolizm i eliminację leku. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych ondansetronu z uwzględnieniem procesów absorpcji, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji oraz specyfiki u poszczególnych grup pacjentów.¹

Proces absorpcji ondansetronu

Po podaniu doustnym ondansetron jest biernie i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego, podlegając jednocześnie zjawisku metabolizmu pierwszego przejścia. Maksymalne stężenie w osoczu wynoszące około 30 ng/ml lek osiąga po około 1,5 godziny od podania dawki 8 mg. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki ondansetronu jest nieproporcjonalny wzrost ekspozycji układowej przy dawkach przekraczających 8 mg, co może wynikać z pewnego zmniejszenia intensywności metabolizmu pierwszego przejścia przy większych dawkach podawanych doustnie.²

Pokarm nieznacznie zwiększa biodostępność ondansetronu po podaniu doustnym, natomiast produkty zobojętniające nie wykazują wpływu na ten parametr. Warto zauważyć, że po podaniu ondansetronu domięśniowo lub dożylnie ekspozycja ogólnoustrojowa jest równoważna.³

Dystrybucja ondansetronu w organizmie

Dystrybucja ondansetronu po podaniu doustnym, domięśniowym i dożylnym jest podobna. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 140 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję leku w tkankach organizmu. Ondansetron wiąże się z białkami osocza w zakresie 70-76%, co ma istotne znaczenie dla jego działania farmakologicznego i interakcji z innymi lekami.⁴

Metabolizm ondansetronu

Ondansetron jest usuwany z krążenia ogólnego głównie poprzez metabolizm wątrobowy z udziałem licznych szlaków enzymatycznych. Interesującą obserwacją jest fakt, że brak enzymu CYP2D6 nie ma wpływu na farmakokinetykę ondansetronu. Własności farmakokinetyczne ondansetronu pozostają stabilne w czasie wielokrotnego podawania, nie obserwuje się kumulacji leku ani zmian w jego metabolizmie podczas terapii wielodawkowej.⁵

Eliminacja ondansetronu

Okres półtrwania ondansetronu w fazie końcowej wynosi około 3 godzin. Mniej niż 5% wchłoniętej dawki wydala się z moczem w postaci niezmienionej, co potwierdza dominującą rolę metabolizmu wątrobowego w procesie eliminacji leku z organizmu.⁶

Farmakokinetyka ondansetronu w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież (w wieku od 1 miesiąca do 17 lat)

Farmakokinetyka ondansetronu u dzieci i młodzieży wykazuje wyraźne różnice zależne od wieku pacjenta. W badaniach wyróżniono następujące prawidłowości:⁷

• Niemowlęta 1-4 miesięcy – klirens dostosowany do masy ciała był o około 30% wolniejszy niż u dzieci w wieku 5-24 miesięcy. Okres półtrwania wynosił około 6,7 godzin, co jest wartością znacząco wyższą w porównaniu do starszych grup wiekowych.⁸
• Dzieci 5-24 miesięcy i 3-12 lat – okres półtrwania wynosił około 2,9 godzin. Zmniejszenie parametrów farmakokinetycznych u niemowląt 1-4 miesiące może być związane z większą procentową zawartością wody w organizmie oraz większą objętością dystrybucji leków rozpuszczalnych w wodzie, do których należy ondansetron.⁹
• Dzieci i młodzież 3-12 lat poddawani planowym zabiegom chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym wykazywali zmniejszone bezwzględne wartości klirensu i objętości dystrybucji ondansetronu w porównaniu do wartości u dorosłych. Obydwa parametry zwiększały się liniowo wraz ze zwiększeniem masy ciała.¹⁰
• Młodzież 12 lat – parametry farmakokinetyczne osiągały wartości stwierdzane u młodych osób dorosłych.¹¹

Wartości klirensu i objętości dystrybucji dostosowane do masy ciała były podobne we wszystkich grupach wiekowych. Ustalanie dawki w przeliczeniu na masę ciała kompensuje różnice związane z wiekiem pacjentów i pozwala znormalizować ogólną ekspozycję u dzieci i młodzieży.¹²

W obszernej analizie populacyjnej farmakokinetycznej po dożylnym podaniu ondansetronu u 428 osób (pacjentów z nowotworami, pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym, zdrowych ochotników) w wieku od 1 miesiąca do 44 lat stwierdzono, że całkowita ekspozycja (AUC) na ondansetron po podaniu doustnym lub dożylnym u dzieci i młodzieży, z wyjątkiem niemowląt w wieku od 1 do 4 miesięcy, była porównywalna z ekspozycją u dorosłych.¹³

W tej analizie wykazano również następujące zależności:¹⁴

• Objętość dystrybucji była uzależniona od wieku i była mniejsza u osób dorosłych niż u niemowląt i dzieci.
• Klirens był zależny od masy ciała, ale nie od wieku, z wyjątkiem niemowląt w wieku od 1 do 4 miesięcy.

Trudno jednoznacznie stwierdzić, czy u niemowląt w wieku od 1 do 4 miesięcy klirens był dodatkowo zmniejszony z powodu wieku, czy jedynie w wyniku zmienności spowodowanej małą liczbą przebadanych pacjentów. Istotne jest, że pacjenci w wieku poniżej 6 miesięcy otrzymują tylko pojedynczą dawkę ondansetronu w przypadku nudności i wymiotów okresu pooperacyjnego, dlatego jest mało prawdopodobne, aby zmniejszenie klirensu miało znaczenie kliniczne.¹⁵

Osoby w podeszłym wieku

Farmakokinetyka ondansetronu u pacjentów w podeszłym wieku wykazuje pewne odmienności w porównaniu z populacją osób młodszych. Wczesne badania kliniczne I fazy przeprowadzone u zdrowych ochotników w podeszłym wieku wykazały nieznaczne, zależne od wieku zmniejszenie klirensu oraz zwiększenie okresu półtrwania ondansetronu.¹⁶

Badania z udziałem zdrowych ochotników w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) wykazały niewielki, ale nieistotny klinicznie wzrost biodostępności po podaniu doustnym (65%) oraz wydłużenie okresu półtrwania (5 godzin) ondansetronu w zależności od wieku.¹⁷

Stwierdzono także pewne różnice zależne od płci. U kobiet:¹⁸

• Szybkość i wielkość wchłaniania produktu po podaniu doustnym były większe
• Klirens ogólnoustrojowy i objętość dystrybucji (po uwzględnieniu masy ciała) były mniejsze

Mimo obserwowanych różnic w parametrach farmakokinetycznych, duża zmienność osobnicza powoduje znaczące nakładanie się wartości tych parametrów pomiędzy osobami młodymi (poniżej 65 lat) a osobami w podeszłym wieku. W badaniach klinicznych nad zastosowaniem ondansetronu w zapobieganiu i hamowaniu nudności i wymiotów po chemioterapii nie zaobserwowano istotnych różnic w bezpieczeństwie stosowania i skuteczności między pacjentami młodymi a pacjentami w podeszłym wieku, które uzasadniałyby zmianę zaleceń dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.¹⁹

Nowsze dane dotyczące stężeń ondansetronu w osoczu oraz modele opisujące zależność ekspozycji i odpowiedzi na leczenie wskazują na większy wpływ ondansetronu na odstęp QTcF u pacjentów w wieku 75 lat i powyżej w porównaniu do młodych dorosłych. Z tego względu opracowano szczegółowe zalecenia dotyczące dawkowania dożylnego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat i powyżej 75 lat.²⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-60 ml/minutę) obserwuje się zmniejszenie zarówno klirensu jak i objętości dystrybucji ondansetronu po dożylnym podaniu leku. Konsekwencją tych zmian jest nieznaczne, klinicznie nieistotne wydłużenie okresu półtrwania do 5,4 h.²¹

Badania przeprowadzone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek leczonych hemodializą (badanie między dializami) wykazały, że farmakokinetyka ondansetronu nie zmienia się po podaniu dożylnym, co sugeruje, że hemodializa nie wpływa istotnie na kinetykę leku.²²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby farmakokinetyka ondansetronu ulega istotnym zmianom niezależnie od drogi podania (doustnej, dożylnej lub domięśniowej):²³

• Klirens ondansetronu jest znacznie zmniejszony
• Okres półtrwania eliminacji jest wydłużony (od 15h do 32 h)
• Dostępność biologiczna zwiększa się do 100% (na skutek zmniejszenia efektu pierwszego przejścia)

Nie przeprowadzono dotychczas badań oceniających farmakokinetykę ondansetronu po podaniu w postaci czopka u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.²⁴