Właściwości farmakodynamiczne ondansetronu

Ondansetron, substancja czynna produktu leczniczego ATOSSA, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwwymiotnych i zapobiegających nudnościom, a dokładniej do antagonistów receptora serotoninowego 5-HT₃ (kod ATC: A04AA01). Jedna tabletka powlekana produktu ATOSSA zawiera 8 mg ondansetronu w postaci dwuwodnego chlorowodorku ondansetronu.¹

Mechanizm działania

Ondansetron działa jako silny, wybiórczy antagonista receptorów serotoninowych typu 3 (5-HT₃). Pomimo intensywnych badań, dokładny mechanizm działania ondansetronu w zapobieganiu i hamowaniu nudności i wymiotów nie został w pełni poznany.²

Obecny stan wiedzy wskazuje na następujący mechanizm działania: promieniowanie jonizujące oraz cytostatyki stosowane w chemioterapii powodują uwalnianie serotoniny (5-HT) w jelicie cienkim. Proces ten zapoczątkowuje odruch wymiotny poprzez pobudzenie receptorów 5-HT₃ znajdujących się na dośrodkowych włóknach nerwu błędnego. Ondansetron, blokując te receptory, skutecznie hamuje inicjowanie tego odruchu.³

Dodatkowo, pobudzenie włókien dośrodkowych nerwu błędnego może prowadzić do uwalniania serotoniny w area postrema – strukturze zlokalizowanej na dnie IV komory mózgu. To uwalnianie serotoniny może wywoływać wymioty na drodze pobudzenia ośrodkowego.⁴

Kompleksowy mechanizm działania przeciwwymiotnego

Działanie ondansetronu hamujące nudności i wymioty wywołane chemioterapią i radioterapią wynika z jego antagonistycznego wpływu na receptory 5-HT₃ zlokalizowane zarówno w obwodowym, jak i ośrodkowym układzie nerwowym. To podwójne działanie zapewnia skuteczną kontrolę nudności i wymiotów u pacjentów poddawanych agresywnym terapiom przeciwnowotworowym.⁵

W przypadku wymiotów okresu okołooperacyjnego, mechanizm działania ondansetronu nie został jednoznacznie określony, jednak istnieją przesłanki sugerujące, że nie różni się on istotnie od mechanizmu opisanego dla wymiotów wywołanych chemioterapią i radioterapią.⁶

Warto zauważyć, że ondansetron nie wpływa na stężenie prolaktyny w osoczu, co jest istotną informacją przy ocenie profilu endokrynologicznego leku. Natomiast rola ondansetronu w hamowaniu wymiotów wywoływanych przez opioidy pozostaje nieustalona i wymaga dalszych badań.⁷

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Istotnym aspektem właściwości farmakodynamicznych ondansetronu jest jego potencjalny wpływ na odstęp QTc w zapisie elektrokardiograficznym. Przeprowadzono szczegółowe badanie oceniające ten parametr, wykorzystując metodologię podwójnie ślepej próby, z randomizacją, kontrolą placebo oraz aktywną kontrolą (moksyfloksacyna). Badanie przeprowadzono w układzie naprzemiennym (crossover) z udziałem 58 zdrowych, dorosłych mężczyzn i kobiet.⁸

W badaniu tym ondansetron podawano dożylnie w dwóch różnych dawkach:

• 8 mg – w postaci infuzji dożylnej trwającej 15 minut
• 32 mg – w postaci infuzji dożylnej trwającej 15 minut

Wyniki badania wykazały zależność efektu od dawki. Po zastosowaniu większej dawki wynoszącej 32 mg, maksymalna średnia (górna granica 90% przedziału ufności) różnica w QTcF w porównaniu do placebo, po skorygowaniu wartości wyjściowych, wyniosła 19,6 (21,5) milisekund.⁹

Dla mniejszej dawki wynoszącej 8 mg, maksymalna średnia (górna granica 90% przedziału ufności) różnica w QTcF w porównaniu do placebo po skorygowaniu wartości wyjściowych wyniosła jedynie 5,8 (7,8) milisekund, co wskazuje na znacznie mniejszy wpływ dawki terapeutycznej na repolaryzację mięśnia sercowego.¹⁰

Co istotne, w przeprowadzonym badaniu nie zanotowano pomiarów odstępu QTc przekraczających 480 milisekund, ani wydłużenia odstępu QTcF ponad 60 milisekund, co wskazuje na zachowanie parametrów bezpieczeństwa kardiologicznego nawet przy wyższych dawkach leku.¹¹

Ponadto nie zaobserwowano istotnych zmian w innych parametrach elektrokardiograficznych, takich jak odstęp PR i zespół QRS, co wskazuje na selektywny wpływ ondansetronu na repolaryzację komór serca, bez istotnego wpływu na przewodnictwo przedsionkowo-komorowe i śródkomorowe.¹²