Właściwości farmakodynamiczne
Apo-Atorva 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku – charakterystyka ogólna

Atorwastatyna, składnik aktywny leku Apo-Atorva, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków modyfikujących stężenie lipidów, klasyfikowanych jako inhibitory reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA05). Substancja ta działa jako selektywny, kompetycyjny inhibitor enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu – reduktazy HMG-CoA, która katalizuje przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, prekursora steroli, w tym cholesterolu.¹

W fizjologicznym procesie metabolizmu lipidów, triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w wątrobie w lipoproteiny o bardzo małej gęstości (VLDL), które następnie transportowane są w osoczu do tkanek obwodowych. Z VLDL powstają lipoproteiny o małej gęstości (LDL), które są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL.²

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Atorwastatyna wykazuje wielokierunkowy mechanizm działania hipolipemizującego. Poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA dochodzi do zahamowania biosyntezy cholesterolu w wątrobie. To z kolei prowadzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, co nasila wychwyt i katabolizm LDL. Atorwastatyna zmniejsza również wytwarzanie cząsteczek LDL oraz ich liczbę w krążeniu. Lek prowadzi do nasilonego i utrzymującego się wzrostu aktywności receptora LDL, jednocześnie powodując korzystne zmiany jakościowe krążących cząstek LDL.³

Szczególnie istotne jest, że atorwastatyna skutecznie zmniejsza stężenie LDL-C nawet u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na standardowe leczenie hipolipemizujące.⁴

Efekty metaboliczne i wpływ na parametry lipidowe

W badaniach klinicznych wykazano zależność między wielkością dawki a efektem terapeutycznym atorwastatyny. Lek skutecznie wpływa na profil lipidowy, powodując:

• Zmniejszenie stężenia całkowitego cholesterolu o 30-46%
• Redukcję cholesterolu LDL (LDL-C) o 41-61%
• Obniżenie stężenia apolipoproteiny B o 34-50%
• Zmniejszenie stężenia triglicerydów o 14-33%
• Różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1

Te efekty metaboliczne potwierdzają się zarówno u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, jak i innymi postaciami hipercholesterolemii oraz hiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.⁵

Ważnym aspektem działania atorwastatyny jest udowodniona korelacja między obniżeniem stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B a zmniejszeniem ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.⁶

Badania kliniczne potwierdzające skuteczność atorwastatyny

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

W wieloośrodkowym, 8-tygodniowym badaniu klinicznym prowadzonym z wykorzystaniem procedury „compassionate use” (z opcjonalną fazą dodatkową), atorwastatyna wykazała skuteczność w grupie pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Spośród 335 pacjentów włączonych do badania, zidentyfikowano 89 osób z tą ciężką postacią choroby. W tej populacji odnotowano średnią procentową redukcję poziomu LDL-C wynoszącą około 20% przy dawkowaniu atorwastatyny do 80 mg na dobę.⁷

Wpływ na proces miażdżycowy

Istotne znaczenie mają wyniki badania REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study), które oceniało wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną (80 mg) w porównaniu ze standardowym leczeniem prawastatyną (40 mg) na miażdżycę tętnic wieńcowych. Badanie przeprowadzono z wykorzystaniem ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) u 502 pacjentów z chorobą wieńcową.⁸

Wyniki badania REVERSAL wykazały, że w grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną (n=249) progresja ta była widoczna. Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i 2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną. Różnica między grupami była statystycznie znamienna (p=0,02).⁹

Analizując parametry lipidowe w badaniu REVERSAL, w grupie leczonej atorwastatyną zaobserwowano istotne zmiany w porównaniu z grupą prawastatyny:<sup data-drug="Apo-Atorva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p10

Warto zauważyć, że stosowanie atorwastatyny prowadziło również do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o 2,9% (przy 5,6% w grupie prawastatyny, różnica nieznamienna statystycznie) oraz do znaczącego zmniejszenia stężenia białka C-reaktywnego (CRP) – markera stanu zapalnego – średnio o 36,4% (vs 5,2% w grupie prawastatyny, p<0,0001).<sup data-drug="Apo-Atorva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o 2,9% (po prawastatynie o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie). W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną zmniejszenie to wynosiło średnio 5,2% (p11

Stosowanie w ostrym zespole wieńcowym

Badanie MIRACL oceniało skuteczność atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (n=1538 atorwastatyna, n=1548 placebo) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez 16 tygodni.¹²

Wyniki wykazały, że atorwastatyna w dawce 80 mg na dobę wydłużała czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego (zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowa z towarzyszącymi cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji), co wskazywało na zmniejszenie ryzyka o 16% (p=0,048). Najbardziej znaczący wpływ miało zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018).¹³

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Szczególnie istotne są wyniki dwóch kluczowych badań oceniających wpływ atorwastatyny na prewencję zdarzeń sercowo-naczyniowych: ASCOT-LLA i CARDS.

Badanie ASCOT-LLA

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm), oceniano wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 40-79 lat, bez historii zawału mięśnia sercowego oraz z poziomem cholesterolu całkowitego ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Wszyscy uczestnicy mieli przynajmniej 3 spośród ustalonych wcześniej czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.^{6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminurię.”>14}

W badaniu ASCOT-LLA pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym na amlodypinie lub atenololu) oraz atorwastatynę w dawce 10 mg/dobę (n=5168) lub placebo (n=5137). Mediana czasu obserwacji wynosiła 3,3 roku.¹⁵

Wyniki badania ASCOT-LLA wykazały znaczące zmniejszenie ryzyka w grupie otrzymującej atorwastatynę w porównaniu z placebo:

Warto odnotować, że w analizie podgrup stwierdzono zależność skuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego. Ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego (zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem) uległo znaczącemu obniżeniu u pacjentów leczonych atorwastatyną w połączeniu z amlodypiną (HR 0,47; 95% CI: 0,32-0,69; p=0,00008), czego nie zaobserwowano u pacjentów otrzymujących atenolol (HR 0,83; 95% CI: 0,59-1,17; p=0,287).¹⁶

Badanie CARDS

W randomizowanym badaniu CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) oceniano wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku 40-75 lat, bez historii chorób układu krążenia oraz z poziomem LDL-C ≤4,14 mmol/l (≤160 mg/dl) i triglicerydów ≤6,78 mmol/l (≤600 mg/dl). Wszyscy pacjenci mieli przynajmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię.¹⁷

W badaniu CARDS pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) albo placebo (n=1410) przez okres obserwacyjny o medianie trwania 3,9 roku.¹⁸

Wyniki badania CARDS wykazały istotne zmniejszenie ryzyka w grupie atorwastatyny:

* Obejmuje: AMI zakończony lub niezakończony zgonem, niemy MI, zgon z powodu ostrej CHD, niestabilną dławicę piersiową, CABG, PTCA, rewaskularyzację, udar mózgu
** Obejmuje: zawał serca zakończony lub niezakończony zgonem, ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego¹⁹

Badanie SPARCL – prewencja udaru mózgu

Badanie SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) oceniało wpływ atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę na występowanie udaru mózgu u 4731 pacjentów, którzy przebyli udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (TIA) w ciągu ostatnich 6 miesięcy, a nie mieli w wywiadzie choroby niedokrwiennej serca. Uczestnicy byli w 60% płci męskiej, w wieku 21-92 lata (średni wiek: 63 lata) z wyjściowym średnim stężeniem LDL wynoszącym 133 mg/dl (3,4 mmol/l).²⁰

Podczas leczenia średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl (1,9 mmol/l) w grupie otrzymującej atorwastatynę i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) w grupie placebo. Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 roku.²¹

Atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszyła ryzyko wystąpienia podstawowego punktu końcowego (udar mózgu prowadzący lub nieprowadzący do zgonu) o 15% (HR 0,85; 95% CI: 0,72-1,00; p=0,05 lub HR 0,84; 95% CI: 0,71-0,99; p=0,03 po korekcie uwzględniającej czynniki wyjściowe) w porównaniu do placebo.²²

Analiza post hoc wykazała, że atorwastatyna (80 mg) zmniejszała częstość udarów niedokrwiennych (9,2% vs 11,6%; p=0,01), ale zwiększała częstość udarów krwotocznych (2,3% vs 1,4%; p=0,02) w porównaniu do placebo. Szczególnie należy zwrócić uwagę na zwiększone ryzyko udaru krwotocznego u pacjentów z przebytym wcześniej udarem krwotocznym (HR 4,06; 95% CI: 0,84-19,57) oraz u pacjentów z przebytym udarem lakunarnym (HR 4,99; 95% CI: 1,71-14,61).²³

Właściwości farmakodynamiczne u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży w wieku 6-17 lat

W 8-tygodniowym, otwartym badaniu oceniano właściwości farmakokinetyczne, farmakodynamiczne oraz profil bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci i młodzieży (n=39) z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Badane osoby podzielono na dwie kohorty wiekowe:²⁴

• Kohorta A: 15 dzieci w wieku 6-12 lat w stadium 1 w skali Tannera (dawka początkowa 5 mg atorwastatyny w postaci tabletki do rozgryzania i żucia na dobę)
• Kohorta B: 24 dzieci w wieku 10-17 lat w stadium ≥2 w skali Tannera (dawka początkowa 10 mg tabletki atorwastatyny na dobę)

Dawkę podwajano, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l w 4. tygodniu i jeśli lek był dobrze tolerowany.<sup data-drug="Apo-Atorva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Kohorta A liczyła 15 dzieci w wieku 6–12 lat w stadium 1 w skali Tannera. Kohorta B liczyła 24 dzieci w wieku 10–17 lat w stadium ≥2 w skali Tannera. Początkowa dawka atorwastatyny w Kohorcie A wynosiła 5 mg w postaci tabletki do rozgryzania i żucia na dobę, a w Kohorcie B wynosiła 10 mg w postaci tabletki na dobę. Dawka atorwastatyny była podwajana, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C 25

Już w drugim tygodniu leczenia u wszystkich pacjentów zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC, VLDL-C i Apo B. U pacjentów, którym podawano dawkę podwójną, obserwowano dodatkowe zmniejszenie już po 2 tygodniach, podczas pierwszej oceny po zwiększeniu dawki. Średnie procentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidów było podobne w obu kohortach, niezależnie od dawkowania. W tygodniu 8. średnia procentowa zmiana w stosunku do początkowego stężenia LDL-C i TC wynosiła odpowiednio około 40% i 30% w całym zakresie dawkowania.²⁶

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 10-17 lat

Przeprowadzono również badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, z otwartą fazą obserwacji, obejmujące 187 chłopców i dziewcząt po pierwszej miesiączce w wieku 10-17 lat (średnia wieku 14,1 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią. Uczestników przydzielono losowo do grupy atorwastatyny (n=140) lub placebo (n=47) na 26 tygodni, a następnie wszyscy otrzymywali atorwastatynę przez kolejne 26 tygodni.²⁷

Schemat dawkowania obejmował początkową dawkę 10 mg atorwastatyny raz na dobę, zwiększaną do 20 mg, jeśli stężenie LDL-C wynosiło >3,36 mmol/l. W fazie podwójnie ślepej badania atorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów i apolipoproteiny B w porównaniu z placebo. W grupie atorwastatyny średnia uzyskana wartość LDL-C wyniosła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81-6,26 mmol/l), podczas gdy w grupie placebo była to wartość 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l).^{3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg. Podczas trwającej 26 tygodni podwójnie ślepej fazy badania atorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu. Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81 – 6,26 mmol/l) w grupie przyjmującej atorwastatynę, w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo podczas 26-tygodniowej podwójnie ślepej fazy badania.”>28}

Dodatkowe badanie porównujące atorwastatynę (n=25) z kolestypolem (n=31) u pacjentów w wieku 10-18 lat z hipercholesterolemią wykazało, że atorwastatyna powodowała znacznie większe zmniejszenie stężenia LDL-C w 26. tygodniu (p<0,05).<sup data-drug="Apo-Atorva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dodatkowym badaniu atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku 10–18 lat z hipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26 tygodniu (p29

Warto również wspomnieć o 3-letnim badaniu prowadzonym u 46 dzieci z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną), leczonych atorwastatyną w dawkach dostosowanych do reakcji pacjenta (niektórzy otrzymywali 80 mg na dobę). W tym badaniu stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 36%.³⁰

Należy zaznaczyć, że długoterminowa skuteczność leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym, skutkująca zmniejszeniem zachorowalności i śmiertelności u dorosłych, nie została jeszcze ustalona.³¹

Europejska Agencja ds. Produktów Leczniczych zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań nad atorwastatyną u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii oraz u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, hipercholesterolemii mieszanej, hipercholesterolemii pierwotnej oraz prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych.³²