Właściwości farmakodynamiczne leku Tatica

Abirateron octan, substancja czynna leku Tatica, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki stosowane w terapii hormonalnej, inni antagoniści hormonów i ich pochodne (kod ATC: L02BX03). Lek ten jest stosowany w leczeniu raka gruczołu krokowego, działając poprzez hamowanie biosyntezy androgenów, które są hormonami niezbędnymi do progresji tego nowotworu.¹

Mechanizm działania

Po podaniu, abirateronu octan ulega konwersji in vivo do abirateronu, który jest inhibitorem biosyntezy androgenów. Kluczowym aspektem działania abirateronu jest wybiórcze hamowanie aktywności enzymu CYP17, który wykazuje podwójną aktywność enzymatyczną: 17α-hydroksylazy oraz C17,20-liazy. Enzym ten jest niezbędny w procesie biosyntezy androgenów w jądrach, nadnerczach oraz tkankach nowotworowych gruczołu krokowego.²

Mechanizm działania abirateronu opiera się na katalizowaniu przez CYP17 przemiany pregnenolonu i progesteronu do prekursorów testosteronu – DHEA (dehydroepiandrosteronu) i androstendionu – w reakcji 17α-hydroksylacji i rozerwania wiązania C17,20. Zahamowanie aktywności enzymu CYP17 prowadzi również do zwiększonego wytwarzania mineralokortykosteroidów w nadnerczach, co stanowi ważny aspekt kliniczny wymagający monitorowania.³

Rak gruczołu krokowego, który charakteryzuje się wrażliwością na androgeny, wykazuje odpowiedź na leczenie zmniejszające stężenie tych hormonów. Standardowe terapie supresji androgenowej, takie jak stosowanie analogów LHRH lub orchidektomia, redukują wytwarzanie androgenów w jądrach, natomiast nie mają wpływu na produkcję androgenów w nadnerczach lub przez sam nowotwór. Terapia abirateronem stanowi uzupełnienie tych metod, ponieważ zmniejsza stężenie testosteronu w osoczu do wartości nieoznaczalnych przy użyciu standardowych testów komercyjnych, gdy jest stosowany jednocześnie z analogami LHRH lub po przeprowadzeniu orchidektomii.⁴

Rezultat działania farmakodynamicznego

Abirateron wykazuje zdolność do obniżania stężenia testosteronu i innych androgenów w surowicy do poziomów niższych niż te, które można uzyskać przy zastosowaniu wyłącznie analogów LHRH lub orchidektomii. Wynika to z wybiórczego hamowania enzymu CYP17, który jest niezbędny w procesie biosyntezy androgenów. Skuteczność kliniczna abirateronu znajduje odzwierciedlenie w zmianach poziomu PSA (ang. Prostate-Specific Antigen), który służy jako biomarker u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego.⁵

W badaniu klinicznym fazy 3, obejmującym pacjentów, u których nastąpiło niepowodzenie wcześniejszej chemioterapii z zastosowaniem taksanów, wykazano znaczącą skuteczność abirateronu. U 38% pacjentów leczonych abirateronu octanem osiągnięto co najmniej 50% redukcję wartości PSA w porównaniu do wartości wyjściowych, podczas gdy w grupie otrzymującej placebo taki efekt zaobserwowano jedynie u 10% pacjentów.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ocena skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa stosowania abirateronu została przeprowadzona w trzech randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych fazy 3 z kontrolą placebo. Badania te obejmowały pacjentów z przerzutowym hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego (mHSPC) oraz pacjentów z przerzutowym opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego (mCRPC).⁷

W badaniu 3011 uczestniczyli pacjenci z nowo rozpoznanym mHSPC (w okresie 3 miesięcy od randomizacji), którzy charakteryzowali się czynnikami prognostycznymi wysokiego ryzyka. Kryteria wysokiego ryzyka zostały zdefiniowane jako spełnienie co najmniej 2 z 3 poniższych czynników:⁸

• Suma Gleason’a ≥ 8
• Obecność 3 lub więcej zmian w RTG kości
• Obecność mierzalnych przerzutów trzewnych (z wyłączeniem węzłów chłonnych)

W ramieniu badania z aktywnym leczeniem podawano abirateron w dawce 1000 mg na dobę, w skojarzeniu z małą dawką prednizonu 5 mg raz na dobę oraz stosowano supresję androgenową (agonista LHRH lub orchidektomia), co stanowiło standardowe leczenie. Natomiast pacjenci w grupie kontrolnej otrzymywali supresję androgenową oraz placebo zamiast abirateronu i prednizonu.⁹

Badanie 302 obejmowało pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali docetakselu, natomiast do badania 301 włączono pacjentów po wcześniejszej terapii docetakselem. W obu badaniach pacjenci stosowali analogi LHRH lub przeszli wcześniej zabieg orchidektomii. W grupie aktywnie leczonej abirateron podawano w dawce 1000 mg na dobę w połączeniu z małą dawką prednizonu lub prednizolonu 5 mg dwa razy na dobę. Grupa kontrolna otrzymywała placebo i małą dawkę prednizonu lub prednizolonu 5 mg dwa razy na dobę.¹⁰

Ważnym aspektem metodologicznym badań było podejście do zmiany stężenia PSA w osoczu jako wskaźnika skuteczności leczenia. Podkreślono, że zmiany stężenia PSA nie zawsze korelują bezpośrednio z klinicznymi korzyściami, dlatego we wszystkich badaniach zalecano kontynuację leczenia do momentu spełnienia określonych kryteriów wykluczenia dla każdego z badań.¹¹

Z uwagi na mechanizm działania leku warto zaznaczyć, że stosowanie spironolaktonu było niedozwolone we wszystkich badaniach. Spironolakton wiąże się z receptorem androgenowym i może podwyższać stężenie PSA, co mogłoby zakłócać ocenę skuteczności leczenia abirateronem.¹²

Szczegóły badania 3011 – pacjenci z nowym rozpoznaniem mHSPC wysokiego ryzyka

W badaniu 3011, które objęło 1199 pacjentów, mediana wieku uczestników wynosiła 67 lat. Profil demograficzny grupy pacjentów leczonych abirateronem według przynależności rasowej przedstawiał się następująco:¹³

Status wydolności według ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) wynosił 0 lub 1 u 97% uczestników badania, co wskazuje na dobry stan ogólny pacjentów włączonych do badania. Z badania wykluczono pacjentów ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, poważną chorobą serca lub niewydolnością serca klasy II do IV według klasyfikacji NYHA. Wykluczono również pacjentów, którzy wcześniej byli leczeni z powodu raka gruczołu krokowego farmakoterapią, radioterapią lub chirurgicznie, z wyjątkiem tych poddanych terapii supresji androgenowej (ADT) do 3 miesięcy lub jednemu cyklowi radioterapii paliatywnej bądź interwencji chirurgicznej w celu łagodzenia objawów związanych z przerzutami.¹⁴

W badaniu 3011 określono dwa równorzędne, pierwszorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności: przeżycie całkowite (OS – Overall Survival) oraz przeżycie bez progresji radiograficznej (rPFS – radiographic Progression-Free Survival). Wyjściowa ocena nasilenia bólu, przeprowadzona za pomocą skróconego formularza bólu (BPI-SF), wykazała medianę wynoszącą 2,0 zarówno w grupie otrzymującej leczenie, jak i w grupie otrzymującej placebo.¹⁵

W badaniu oceniono również dodatkowe punkty końcowe, takie jak:¹⁶

• Czas do wystąpienia zdarzenia związanego z kośćcem (SRE – Skeletal-Related Event)
• Czas do następnej terapii raka gruczołu krokowego
• Czas do rozpoczęcia chemioterapii
• Czas do progresji bólowej
• Czas do progresji PSA

Leczenie w ramach badania było kontynuowane do momentu wystąpienia progresji choroby, wycofania zgody na udział w badaniu, pojawienia się nietolerowanej toksyczności lub zgonu pacjenta.¹⁷

Przeżycie bez progresji radiograficznej (rPFS) zdefiniowano jako czas od randomizacji do wystąpienia progresji radiograficznej lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Progresja radiograficzna obejmowała progresję w RTG kości (ocenianą zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami PCWG2 – Prostate Cancer Working Group 2) lub progresję zmian w tkankach miękkich w tomografii komputerowej (TK) lub rezonansie magnetycznym (NMR), ocenianą według kryteriów RECIST 1.1.¹⁸

W analizie wyników badania stwierdzono istotną statystycznie różnicę w przeżyciu bez progresji radiograficznej (rPFS) pomiędzy grupami terapeutycznymi, co wskazuje na skuteczność abirateronu w porównaniu z placebo w tym wskazaniu.¹⁹