Właściwości farmakokinetyczne leku Tatica

Właściwości farmakokinetyczne abirateronu octanu, składnika aktywnego leku Tatica, zostały dokładnie zbadane w różnych populacjach – zarówno u osób zdrowych, jak i pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami oraz u osób z zaburzeniami czynności wątroby i nerek. Istotną informacją jest fakt, że abirateronu octan ulega szybkiej konwersji in vivo do abirateronu, który działa jako inhibitor biosyntezy androgenów.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym abirateronu octanu na czczo, maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest stosunkowo szybko – po około 2 godzinach. Co niezwykle istotne z klinicznego punktu widzenia, przyjmowanie leku razem z posiłkiem ma znaczący wpływ na jego biodostępność. Spożywanie abirateronu octanu z jedzeniem może prowadzić do nawet 10-krotnego zwiększenia wartości AUC (pole pod krzywą stężenia) oraz 17-krotnego zwiększenia Cmax (maksymalne stężenie w osoczu) w porównaniu do przyjmowania na czczo. Stopień tego zwiększenia ekspozycji jest zależny od zawartości tłuszczu w posiłku.²

Ze względu na dużą zmienność ekspozycji wynikającą z różnorodności składu i zawartości posiłków, istnieją ścisłe zalecenia dotyczące przyjmowania leku Tatica. Preparat nie powinien być przyjmowany razem z jedzeniem. Zaleca się przyjmowanie leku co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub co najmniej dwie godziny po posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą, co zapewnia optymalne wchłanianie substancji czynnej.³

Dystrybucja

Abirateron charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. Badania z wykorzystaniem znakowanego izotopowo 14C-abirateronu wykazały, że lek wiąże się z białkami osocza w 99,8%. Duża pozorna objętość dystrybucji wynosząca około 5 630 l wskazuje na znaczącą dystrybucję substancji czynnej w tkankach obwodowych organizmu. Tak rozległa dystrybucja ma istotne implikacje kliniczne, gdyż umożliwia dotarcie leku do tkanek docelowych.⁴

Metabolizm

Abirateronu octan podlega złożonym przemianom metabolicznym w organizmie. Po doustnym podaniu znakowanego 14C-abirateronu octanu w kapsułkach, substancja czynna jest początkowo hydrolizowana do abirateronu. Następnie abirateron podlega dalszym przemianom metabolicznym, które obejmują przede wszystkim:

• sulfuryzację
• hydroksylację
• utlenianie

Procesy te zachodzą głównie w wątrobie, która jest podstawowym miejscem metabolizmu leku. Badania radioznacznikowe wykazały, że większość krążącej promieniotwórczości (około 92%) pochodzi od metabolitów abirateronu, co wskazuje na intensywny metabolizm substancji macierzystej. Spośród 15 zidentyfikowanych metabolitów, dwa odgrywają kluczową rolę: siarczan abirateronu oraz siarczan N-tlenku abirateronu. Każdy z tych głównych metabolitów stanowi około 43% całkowitej promieniotwórczości.⁵

Eliminacja

Badania u zdrowych osób wykazały, że średni okres półtrwania abirateronu w osoczu wynosi około 15 godzin. Po doustnym podaniu dawki 1000 mg znakowanego 14C-abirateronu octanu, drogi eliminacji leku oraz jego metabolitów przedstawiają się następująco:

• około 88% dawki promieniotwórczej jest wydalane z kałem
• tylko około 5% dawki promieniotwórczej jest wydalane z moczem

Analiza składników obecnych w kale wykazała, że większość stanowi niezmieniony abirateronu octan (około 55% podanej dawki) oraz abirateron (około 22% podanej dawki). Taki profil eliminacji wskazuje na znaczący udział drogi pokarmowej w wydalaniu leku i jego metabolitów, co może mieć istotne znaczenie kliniczne u pacjentów z zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego.⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Farmakokinetyka abirateronu octanu została dokładnie zbadana u osób z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby. Badania wykazały istotne zmiany w ekspozycji na lek w zależności od nasilenia dysfunkcji wątroby.

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg Child-Pugh) całkowite narażenie organizmu na abirateron po podaniu pojedynczej dawki doustnej 1000 mg zwiększało się o 11% w porównaniu do osób zdrowych. Średni okres półtrwania abirateronu wydłużył się do około 18 godzin.⁷

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) obserwowano znacznie większe zmiany farmakokinetyki – całkowite narażenie na abirateron wzrastało aż o 260%, a średni okres półtrwania wydłużał się do około 19 godzin.⁸

Najbardziej dramatyczne zmiany farmakokinetyki stwierdzono u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh). W tej grupie pacjentów AUC abirateronu zwiększała się aż o około 600% w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Dodatkowo, wolna frakcja leku (niezwiązana z białkami) zwiększała się o 80%, co może prowadzić do nasilenia działania farmakologicznego i zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.⁹

Na podstawie tych danych sformułowano następujące zalecenia dotyczące stosowania leku Tatica u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowywanie dawki.
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zastosowanie abirateronu octanu należy rozważyć indywidualnie, oceniając przewagę korzyści nad ryzykiem. Wymagana jest szczególna ostrożność.
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie należy stosować abirateronu octanu ze względu na znacznie zwiększoną ekspozycję systemową i ryzyko działań niepożądanych.

Dodatkowo, u pacjentów, którzy rozwiną objawy hepatotoksyczności podczas leczenia, może być konieczne czasowe zawieszenie terapii lub dostosowanie dawki w zależności od nasilenia objawów i wyników badań laboratoryjnych.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Badania farmakokinetyczne przeprowadzono również w populacji pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Porównano farmakokinetykę abirateronu octanu u pacjentów z krańcowym stadium choroby nerek, stabilnych na hemodializie, z dopasowaną grupą kontrolną osób z prawidłową czynnością nerek. Wyniki wykazały, że całkowite narażenie organizmu na abirateron po pojedynczym doustnym podaniu dawki 1000 mg nie zwiększyło się u dializowanych pacjentów w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek.¹¹

Na podstawie tych danych sformułowano następujące zalecenia dotyczące stosowania leku Tatica u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek:

• Nie jest konieczne zmniejszanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.
• Należy jednak zachować ostrożność u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ze względu na ograniczone dane kliniczne dotyczące tej specyficznej populacji.

Podkreślić należy, że brak konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stanowi istotną zaletę kliniczną, szczególnie w populacji pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego, u których współistniejące zaburzenia czynności nerek są częste.¹²