Działania niepożądane leku Tatica

Tatica (abirateronu octan) to lek dostępny w postaci tabletek powlekanych w dawkach 250 mg i 500 mg, stosowany w leczeniu zaawansowanego raka gruczołu krokowego. Jak każdy produkt leczniczy, może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego pacjenta one wystąpią. Znajomość profilu bezpieczeństwa leku jest niezbędna do właściwego monitorowania stanu pacjenta i podejmowania odpowiednich działań w przypadku wystąpienia działań niepożądanych.¹

Profil bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa abirateronu ustalono na podstawie analizy danych z badań klinicznych fazy 3. Najczęściej występujące działania niepożądane (u ≥10% pacjentów) to: obrzęk obwodowy, hipokaliemia, nadciśnienie, infekcje dróg moczowych oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT i/lub AspAT). Do innych istotnych klinicznie działań niepożądanych zalicza się: choroby serca, hepatotoksyczność, złamania oraz alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych.²

Działania mineralokortykosteroidowe

Ze względu na swój mechanizm działania, abirateron może wywoływać działania mineralokortykosteroidowe, takie jak nadciśnienie, hipokaliemia i zastój płynów. W badaniach klinicznych fazy 3 zaobserwowano istotnie wyższą częstość występowania tych działań w grupie pacjentów otrzymujących abirateron w porównaniu z placebo:

• Hipokaliemia: 18% vs. 8%
• Nadciśnienie: 22% vs. 16%
• Zastój płynów (obrzęk obwodowy): 23% vs. 17%

Ciężkie działania niepożądane (stopień 3. i 4. wg CTCAE v4.0) również występowały częściej w grupie abirateronu: hipokaliemia stopnia 3. i 4. (6% vs. 1%), nadciśnienie stopnia 3. i 4. (7% vs. 5%) oraz zastój płynów stopnia 3. i 4. (1% vs. 1%). Warto podkreślić, że reakcje mineralokortykosteroidowe można skutecznie leczyć, a jednoczesne stosowanie kortykosteroidów zmniejsza częstość i nasilenie tych działań niepożądanych.³

Szczególne populacje pacjentów

W populacji pacjentów wrażliwych na hormony (badanie 3011) zaobserwowano wyższą częstość występowania nadciśnienia (36,7%) w porównaniu do badań 301 i 302 (odpowiednio 11,8% i 20,2%). Hipokaliemia również występowała często w tej populacji – 20,4% pacjentów w badaniu 3011 w porównaniu do 19,2% i 14,9% odpowiednio w badaniach 301 i 302.

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z wyjściowym statusem wydolności ECOG2 oraz pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat), u których częstość i nasilenie działań niepożądanych były większe.⁴

Najczęściej występujące działania niepożądane

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane stwierdzone zarówno podczas badań klinicznych, jak i po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane zostały sklasyfikowane według częstości występowania oraz układów i narządów.

* Niewydolność serca obejmuje także: zastoinową niewydolność serca, dysfunkcję lewej komory i zmniejszenie frakcji wyrzutowej
** Złamania obejmują osteoporozę i wszystkie złamania poza złamaniami patologicznymi⁵

Ciężkie działania niepożądane

W trakcie badań klinicznych u pacjentów leczonych abirateronem obserwowano działania niepożądane stopnia 3. według kryteriów CTCAE (wersja 4.0), do których należały: hipokaliemia (5%), infekcje dróg moczowych (2%), zwiększenie aktywności AlAT i/lub AspAT (4%), nadciśnienie tętnicze (6%), złamania (2%), a także obrzęk obwodowy, niewydolność serca i migotanie przedsionków (po 1%). Odnotowano również przypadki hipertriglicerydemii i dusznicy bolesnej stopnia 3. u <1% pacjentów.<sup data-drug="Tatica" data-section="Działania niepożądane" title="Następujące działania niepożądane stopnia 3. wg CTCAE (wersja 4.0) wystąpiły u pacjentów leczonych abirateronu octanem: hipokaliemia u 5%; infekcje dróg moczowych u 2%; zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT u 4%; nadciśnienie tętnicze u 6%; złamania u 2%; oraz następujące u 1% pacjentów: obrzęk obwodowy, niewydolność serca i migotanie przedsionków. Hipertriglicerydemia stopnia 3. wg CTCAE (wersja 4.0) i dusznica bolesna wystąpiły u 6

Działania niepożądane stopnia 4. wg CTCAE wystąpiły sporadycznie i obejmowały: infekcje dróg moczowych, zwiększenie aktywności AlAT i/lub AspAT, hipokaliemię, niewydolność serca, migotanie przedsionków oraz złamania – wszystkie te przypadki dotyczyły <1% pacjentów.<sup data-drug="Tatica" data-section="Działania niepożądane" title="Infekcje dróg moczowych stopnia 4. wg CTCAE (wersja 4.0), zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT, hipokaliemia, niewydolność serca, migotanie przedsionków i złamania wystąpiły u 7

Sercowo-naczyniowe działania niepożądane

Należy zwrócić uwagę, że z badań klinicznych fazy 3 wykluczano pacjentów z niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym, istotną klinicznie chorobą serca oraz pacjentów, którzy przebyli zawał mięśnia sercowego lub zdarzenia zakrzepowe w ciągu ostatnich 6 miesięcy. U pacjentów włączonych do badań obserwowano następujące sercowo-naczyniowe działania niepożądane (w grupie leczonej abirateronem vs. placebo):

• Migotanie przedsionków: 2,6% vs. 2,0%
• Tachykardia: 1,9% vs. 1,0%
• Dławica piersiowa: 1,7% vs. 0,8%
• Niewydolność serca: 0,7% vs. 0,2%
• Arytmia: 0,7% vs. 0,5%

Warto podkreślić, że wszyscy pacjenci włączeni do badań otrzymywali jednocześnie supresję androgenową (głównie analogi LHRH), która sama w sobie może zwiększać ryzyko cukrzycy, zawału mięśnia sercowego, incydentów mózgowo-naczyniowych i nagłego zgonu z przyczyn kardiologicznych.<sup data-drug="Tatica" data-section="Działania niepożądane" title="Trzy badania fazy 3 przeprowadzono z wyłączeniem pacjentów z niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym, istotną klinicznie chorobą serca, potwierdzoną zawałem mięśnia sercowego lub tętniczymi zdarzeniami zakrzepowymi w okresie ostatnich 6 miesięcy, z ciężką lub niestabilną dusznicą bolesną lub niewydolnością serca klasy III lub IV (badanie 301) lub niewydolnością serca klasy II do IV (badania 3011 i 302) wg NYHA lub frakcją wyrzutową serca wynoszącą 8

Hepatotoksyczność

Hepatotoksyczność stanowi istotne ryzyko związane ze stosowaniem abirateronu. U pacjentów leczonych tym lekiem obserwowano wzrost aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT) oraz zwiększenie stężenia bilirubiny. W badaniach klinicznych fazy 3 hepatotoksyczność stopnia 3. i 4. (definiowana jako AlAT lub AspAT >5× GGN lub bilirubina >1,5× GGN) wystąpiła u około 6% pacjentów, zazwyczaj w ciągu pierwszych 3 miesięcy terapii.

W badaniu 3011 hepatotoksyczność stopnia 3. lub 4. zaobserwowano u 8,4% pacjentów. Dziesięciu pacjentów przerwało leczenie z powodu hepatotoksyczności: dwóch z powodu hepatotoksyczności stopnia 2., sześciu – stopnia 3., a dwóch – stopnia 4. W badaniu tym nie odnotowano żadnego zgonu z powodu hepatotoksyczności. ^{5 x powyżej górnej granicy normy [GGN] lub bilirubina zwiększona o > 1,5 x GGN) u około 6% pacjentów, którzy otrzymywali abirateronu octan, zwykle podczas pierwszych 3 miesięcy od rozpoczęcia terapii. W badaniu 3011, stwierdzano hepatotoksyczność stopnia 3. lub 4. u 8,4% pacjentów leczonych abirateronem. Dziesięciu pacjentów przerwało stosowanie abirateronu z powodu hepatotoksyczności; dwóch miało hepatotoksyczność stopnia 2., sześciu hepatotoksyczność stopnia 3., a dwóch hepatotoksyczność stopnia 4. Nie było zgonu z powodu hepatotoksyczności w badaniu 3011.”>9}

Zaobserwowano, że pacjenci z wyjściowo podwyższonymi wartościami AlAT lub AspAT częściej doświadczali dalszego wzrostu wartości tych parametrów w trakcie leczenia. W przypadku znacznego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (AlAT lub AspAT >5× GGN lub bilirubina >3× GGN), stosowanie abirateronu było wstrzymywane lub przerywane.

Szczególną uwagę zwraca opis dwóch przypadków pacjentów z prawidłową wyjściową czynnością wątroby, u których wystąpił dramatyczny wzrost wartości enzymów wątrobowych – AlAT lub AspAT wzrosło 15-40× powyżej GGN, a bilirubina 2-6× powyżej GGN. Po odstawieniu abirateronu, u obu pacjentów parametry wątrobowe powróciły do normy, a jeden z nich mógł wznowić leczenie bez ponownego wzrostu wartości testów. ^{5 x GGN lub zwiększenie bilirubiny o > 3 x GGN, stosowanie abirateronu octanu było wstrzymywane lub przerywane. W dwóch przypadkach wystąpiło znaczne zwiększenie wyników testów czynnościowych wątroby. Tych dwóch pacjentów z prawidłową wyjściową czynnością wątroby doświadczyło zwiększenia AlAT lub AspAT od 15 do 40 x GGN i zwiększenia bilirubiny od 2 do 6 x GGN. Po odstawieniu abirateronu octanu, u obu pacjentów testy czynnościowe wątroby powróciły do normy, a u jednego pacjenta wznowiono leczenie bez ponownego zwiększania się wyników testów.”>10}

W badaniu 302 zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT stopnia 3. lub 4. zaobserwowano u 35 pacjentów (6,5%) leczonych abirateronem. U większości pacjentów (z wyjątkiem trzech) zwiększenie aktywności aminotransferaz ustąpiło. Ogółem w badaniach fazy 3 rezygnacje z leczenia z powodu zaburzeń czynności wątroby stwierdzono u 1,1% pacjentów leczonych abirateronem i u 0,6% pacjentów otrzymujących placebo.¹¹

Warto podkreślić, że w badaniach klinicznych stosowano ścisłe kryteria wyłączenia pacjentów z wyjściowymi zaburzeniami czynności wątroby. Z badania 3011 wykluczano pacjentów z wyjściowymi wartościami AlAT i AspAT ≥2,5× GGN, bilirubiny >1,5× GGN oraz pacjentów z czynnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby lub przewlekłą chorobą wątroby. Podobne kryteria stosowano w badaniach 301 i 302. ^{1,5 x GGN oraz pacjentów z czynnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby lub przewlekłą chorobą wątroby; wodobrzusze lub zaburzenia krwotoczne jako następstwa dysfunkcji wątroby były wykluczane z badania. Z badania 301 wykluczano pacjentów z wyjściowymi wartościami AlAT i AspaT ≥ 2,5 x GGN w przypadku braku przerzutów do wątroby i > 5 x GGN w razie obecności przerzutów do wątroby. Z badania 302 wykluczano pacjentów z przerzutami do wątroby oraz z wyjściowymi wartościami AlAT i AspAT ≥ 2,5 x GGN.”>12}

Postępowanie w przypadku wystąpienia nieprawidłowych wyników testów wątrobowych obejmowało przerwanie leczenia i możliwość wznowienia terapii dopiero po powrocie parametrów do wartości wyjściowych. Pacjentów ze zwiększeniem AlAT lub AspAT >20× GGN nie leczono ponownie. Bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia terapii u takich pacjentów pozostaje nieznane, podobnie jak dokładny mechanizm hepatotoksyczności abirateronu. ^{20 x GGN nie leczono ponownie. Nieznane jest bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia terapii u tych pacjentów. Mechanizm hepatotoksyczności nie jest poznany.”>13}

Zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu niezwykle istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.¹⁴