Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sunitinib Krka

Przedkliniczne badania nad bezpieczeństwem stosowania sunitynibu dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku. Wyniki tych badań są kluczowe dla zrozumienia profilu bezpieczeństwa przed zastosowaniem klinicznym.¹

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

W badaniach toksyczności trwających do 9 miesięcy, przeprowadzonych na szczurach i małpach po wielokrotnym podaniu sunitynibu, zaobserwowano wpływ leku na liczne układy i narządy. Podstawowe narządy docelowe, w których stwierdzono zmiany patologiczne, obejmowały:²

• Przewód pokarmowy – nudności i biegunki u małp
• Nadnercza – przekrwienie kory i/lub krwotoki u szczurów i małp, z martwicą i następującym po niej włóknieniem u szczurów
• Układ limfatyczny i krwiotwórczy – zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego i zanik tkanki limfoidalnej grasicy, śledziony i węzłów chłonnych
• Zewnątrzwydzielnicza część trzustki – degranulacja komórek pęcherzykowych z martwicą pojedynczych komórek
• Ślinianki – przerost gronek
• Stawy – zgrubienie płytki wzrostu
• Układ rozrodczy – zanik macicy i zmniejszony wzrost pęcherzyków jajnikowych

Wszystkie wyżej wymienione efekty występowały przy klinicznie istotnych poziomach stężenia sunitynibu w osoczu. Dodatkowe zmiany zaobserwowane w innych badaniach obejmowały: wydłużenie odstępu QTc, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF), zanik kanalików jądrowych, rozrost komórek mezangium w nerkach, krwotoki z przewodu pokarmowego i jamy ustnej oraz przerost komórek płata przedniego przysadki.³

Co istotne, zanik błony śluzowej macicy i zmiany w płytce wzrostowej kości wiąże się bezpośrednio z farmakologicznym działaniem sunitynibu. Większość zaobserwowanych zmian miała charakter odwracalny i ustępowała w ciągu 2-6 tygodni od zaprzestania podawania leku.⁴

Genotoksyczność

Potencjał genotoksyczny sunitynibu był badany zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. W testach mutagenności na bakteriach, z zastosowaniem aktywacji metabolicznej przez wątrobę szczura, sunitynib nie wykazywał właściwości mutagennych. Podobnie nie indukował strukturalnych aberracji chromosomalnych w badaniach na ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro.⁵

Zaobserwowano jednak poliploidię (liczbowe aberracje chromosomalne) w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro, zarówno w obecności, jak i przy braku aktywacji metabolicznej. W badaniach in vivo na szpiku kostnym szczurów sunitynib nie wykazywał działania klastogennego. Należy zaznaczyć, że podstawowy czynny metabolit sunitynibu nie został oceniony pod kątem potencjalnej genotoksyczności.⁶

Kancerogenność

Przeprowadzono kilka badań dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego sunitynibu:

1. Jednomiesięczne badanie na myszach transgenicznych rasH2 przy dawkach doustnych: 0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg mc. na dobę. Przy największej dawce (200 mg/kg mc./dobę) zaobserwowano przypadki raka i rozrostu gruczołów Brunnera w dwunastnicy.⁷
2. Sześciomiesięczne badanie kancerogenne na myszach transgenicznych rasH2 przy dawkach doustnych: 0, 8, 25, 75 (zmniejszone do 50) mg/kg mc. na dobę. Przy dawkach ≥ 25 mg/kg mc. na dobę (ekspozycja ≥ 7,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową) po 1 lub 6 miesiącach leczenia obserwowano przypadki raka żołądka i dwunastnicy, a także zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego w tle i/lub hiperplazji błony śluzowej żołądka.⁸
3. Dwuletnie badanie kancerogenne na szczurach przy dawkach: 0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg mc. na dobę, podawanych w 28-dniowych cyklach z 7-dniową przerwą. Zaobserwowano:
   • Zwiększenie odsetka guzów chromochłonnych i rozrostu rdzenia nadnerczy u samców szczurów po podaniu 3 mg/kg mc. na dobę przez ponad rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
   • Rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy występował przy dawce ≥ 1 mg/kg mc. na dobę u samic i przy dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców (odpowiednio ≥ 0,9 i 7,8 razy większa ekspozycja niż AUC u pacjentów)
   • Rozrost komórek błony śluzowej gruczołów żołądka przy dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców (ekspozycja 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów)

Znaczenie kliniczne nowotworów zaobserwowanych w badaniach kancerogenności sunitynibu u myszy transgenicznych rasH2 i szczurów nie zostało jednoznacznie ustalone. ^{1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową). Rak gruczołów Brunner’a w dwunastnicy wystąpił po dawce ≥ 1 mg/kg mc. na dobę u samic szczurów i po dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów, a rozrost komórek błony śluzowej był jednoznaczny w gruczołach żołądka po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów, co stanowiło odpowiednio ≥ 0,9, 7, 8 i 7,8 razy większą ekspozycję niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową. Nie ustalono znaczenia dla ludzi obserwowanych u mysz transgenicznych rasH2 i szczurów nowotworów w badaniach nad rakotwórczością sunitynibu”>9}

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Badania toksycznego wpływu sunitynibu na rozród dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnych zagrożeń dla płodności i rozwoju płodu:

Wpływ na płodność

W badaniach toksycznego wpływu na rozród u szczurów nie wykazano bezpośredniego wpływu na płodność samców ani samic. Jednakże w badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu zaobserwowano:¹⁰

• U samic szczurów i małp: atrezja pęcherzyków, zwyrodnienie ciałek żółtych, zmiany błony śluzowej macicy oraz zmniejszenie masy macicy i jajników – przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji układowej
• U samców szczurów: zanik kanalików jąder, zmniejszenie liczby plemników w najądrzach i zmniejszenie ilości koloidu w obrębie gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych – przy poziomach ekspozycji osoczowej 25 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi¹¹

Wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy

U szczurów śmiertelność zarodków i płodów manifestowała się następującymi zjawiskami:¹²

• Istotne zmniejszenie liczby żywych płodów
• Zwiększona liczba resorpcji
• Wzrost utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowita utrata miotów u 8 z 28 samic ciężarnych

Powyższe efekty obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.

U królików redukcja masy macicy samic ciężarnych i liczby żywych płodów była związana z:¹³

• Zwiększeniem liczby resorpcji
• Wzrostem liczby utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratą miotów u 4 z 6 samic ciężarnych

Te zmiany występowały przy poziomach stężenia leku w osoczu 3 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.

Stosowanie sunitynibu u szczurów w okresie organogenezy w dawce ≥ 5 mg/kg mc. na dobę prowadziło do zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych szkieletu płodu, charakteryzujących się przede wszystkim opóźnieniem kostnienia kręgów piersiowych i/lub lędźwiowych. Efekty te obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹⁴

U królików wpływ sunitynibu na rozwój przejawiał się zwiększoną częstością występowania:¹⁵

• Rozszczepu wargi – przy poziomach stężenia leku w osoczu w przybliżeniu odpowiadających poziomom obserwowanym w warunkach klinicznych u ludzi
• Rozszczepu wargi i rozszczepu podniebienia – przy poziomach stężenia leku w osoczu 2,7 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi

Wpływ na rozwój prenatalny i postnatalny

W badaniu wpływu sunitynibu na rozwój prenatalny i postnatalny u ciężarnych szczurów, którym podawano dawki 0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg mc. na dobę, zaobserwowano:¹⁶

• Zmniejszony przyrost masy ciała matki podczas ciąży i laktacji po dawce ≥ 1 mg/kg mc. na dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc. na dobę (ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa w okresie przed odstawieniem od piersi i po odstawieniu od piersi po dawce 3 mg/kg mc. na dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród po dawce 1 mg/kg mc. na dobę (ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)¹⁷