Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu – wprowadzenie

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu zostały gruntownie ocenione w badaniach klinicznych obejmujących 135 zdrowych ochotników oraz 266 pacjentów z guzami litymi. Istotną obserwacją jest fakt, że parametry farmakokinetyczne wykazywały podobieństwo we wszystkich badanych populacjach – zarówno u pacjentów onkologicznych, jak i u zdrowych uczestników badań.¹

Główne parametry farmakokinetyczne sunitynibu

Zależność parametrów farmakokinetycznych od dawki

W zakresie dawkowania od 25 do 100 mg, parametry farmakokinetyczne sunitynibu wykazują liniową zależność od dawki – zarówno pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC), jak i stężenie maksymalne (Cmax) zwiększają się proporcjonalnie do podanej dawki. Jest to korzystna cecha farmakokinetyczna, pozwalająca na przewidywalne dostosowywanie dawki.²

Kumulacja i osiąganie stanu równowagi

Podczas wielokrotnego podawania, sunitynib wykazuje zjawisko kumulacji w organizmie. Stężenie samego sunitynibu zwiększa się 3-4-krotnie, natomiast jego podstawowego czynnego metabolitu (dezetylosunitynibu) zwiększa się jeszcze bardziej – 7-10-krotnie. Stan równowagi dynamicznej dla sunitynibu i jego aktywnego metabolitu jest osiągany w ciągu 10-14 dni od rozpoczęcia terapii.³

Po 14 dniach podawania, łączne stężenie osoczowe sunitynibu i jego aktywnego metabolitu osiąga wartości 62,9-101 ng/ml. Ten zakres stężeń jest zgodny z wartościami docelowymi przewidywanymi na podstawie badań przedklinicznych jako efektywne stężenie hamujące fosforylację receptorów in vitro, co prowadzi do zahamowania i/lub redukcji wzrostu guzów in vivo.⁴

Podstawowy czynny metabolit odpowiada za 23-37% całkowitej ekspozycji organizmu na substancję aktywną, co wskazuje na jego istotny wkład w całkowitą aktywność farmakologiczną produktu leczniczego.⁵

Warto podkreślić, że podczas wielokrotnego podawania sunitynibu w ciągu doby lub w powtarzanych cyklach zgodnie z ustalonymi schematami dawkowania, nie obserwuje się istotnych zmian w farmakokinetyce ani sunitynibu, ani jego podstawowego czynnego metabolitu.⁶

Procesy ADME (absorpcja, dystrybucja, metabolizm, eliminacja)

Wchłanianie

Po podaniu doustnym, sunitynib osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po upływie 6-12 godzin (tmax). Istotną z klinicznego punktu widzenia właściwością leku jest brak wpływu pokarmu na jego biodostępność, co pozwala na podawanie leku bez względu na posiłki.⁷

Dystrybucja

Badania in vitro wykazały wysoki stopień wiązania się sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu z białkami osocza ludzkiego – odpowiednio 95% i 90% niezależnie od stężenia. Ten wysoki stopień wiązania z białkami może mieć znaczenie przy interpretacji interakcji z innymi lekami silnie wiążącymi się z białkami.⁸

Pozorna objętość dystrybucji (Vd) sunitynibu wynosi 2230 l, co jest wartością znacznie przekraczającą objętość całkowitej wody ustrojowej. Tak duża wartość wskazuje na intensywną penetrację leku do tkanek, co jest korzystne z punktu widzenia potencjału terapeutycznego w guzach litych.⁹

Metabolizm

Sunitynib podlega metabolizmowi głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4, który katalizuje reakcję powstawania głównego czynnego metabolitu – dezetylosunitynibu. Ten metabolit podlega dalszym przemianom katalitycznym, również przy udziale izoenzymu CYP3A4.¹⁰

Ze względu na kluczową rolę CYP3A4 w metabolizmie sunitynibu, zaleca się unikanie równoczesnego podawania tego leku z silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4, ponieważ mogłoby to prowadzić do istotnych klinicznie zmian stężenia sunitynibu w osoczu, a w konsekwencji do zmian w skuteczności lub profilu bezpieczeństwa terapii.¹¹

Interakcje metaboliczne

Badania in vitro wykazały, że obliczone wartości stałej Ki dla wszystkich badanych izoenzymów cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) sugerują, że sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit prawdopodobnie nie przyspieszają w stopniu istotnym klinicznie metabolizmu innych substancji czynnych metabolizowanych przez te enzymy.¹²

Eliminacja

Sunitynib jest wydalany głównie z kałem (61%), podczas gdy eliminacja nerkowa stanowi 16% podanej dawki, zarówno w postaci niezmienionej, jak i w formie metabolitów. Analiza wydalanych związków wykazała, że sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit były głównymi substancjami wykrywanymi w osoczu, moczu i kale, stanowiąc odpowiednio 91,5%, 86,4% i 73,8% całkowitej radioaktywności w zebranych próbkach.¹³

Pozostałe metabolity były identyfikowane w moczu i kale, jednak zwykle nie wykrywano ich w osoczu.¹⁴

Całkowity klirens sunitynibu po podaniu doustnym (CL/F) wynosi 34-62 l/h. Okres półtrwania sunitynibu po podaniu doustnym zdrowym ochotnikom wynosi 40-60 godzin, natomiast dla jego podstawowego czynnego metabolitu dietylowego jest dłuższy i wynosi 80-110 godzin.¹⁵

Interakcje z transporterami

Interakcje z białkiem BCRP

Badania in vitro wykazały, że sunitynib jest substratem BCRP (białka oporności raka piersi), zaliczanego do transporterów aktywnie usuwających substancje poza komórkę. W badaniu klinicznym A6181038 (wieloośrodkowe, otwarte badanie fazy I/II) oceniano potencjalne interakcje farmakokinetyczne między sunitynibem a gefitynibem, który jest inhibitorem BCRP.¹⁶

Wyniki badania wykazały, że równoczesne podawanie gefitynibu nie wpływało w sposób klinicznie istotny na wartości Cmax i AUC sunitynibu ani na łączne parametry farmakokinetyczne sunitynibu i jego metabolitu. Badanie to oceniało bezpieczeństwo, tolerancję oraz potencjalne interakcje farmakokinetyczne gefitynibu (podawanego w dawce dobowej 250 mg) i sunitynibu [podawanego w dawce dobowej 37,5 mg w kohorcie nr 1 (n = 4) i 50 mg w kohorcie nr 2 (n = 7) w schemacie 4 tygodnie leczenia i 2 tygodnie przerwy].¹⁷

Należy jednak zaznaczyć, że ze względu na stosunkowo małą liczbę uczestników badania (n = 7 + 4) oraz umiarkowaną do dużej zmienność osobniczą w zakresie parametrów farmakokinetycznych, wyniki dotyczące farmakokinetycznych interakcji międzylekowych należy interpretować z ostrożnością.¹⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Ze względu na fakt, że sunitynib i jego główny metabolit są metabolizowane przede wszystkim przez wątrobę, zaburzenia czynności tego narządu mogą potencjalnie wpływać na farmakokinetykę leku. Badania wykazały, że całkowita ekspozycja na sunitynib podany w pojedynczej dawce była podobna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Childa-Pugh) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.¹⁹

Nie przeprowadzono badań z sunitynibem stosowanym u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Childa-Pugh). Warto też zaznaczyć, że z badań u pacjentów z nowotworami wykluczono osoby z aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą o ponad 2,5× górną granicę normy, lub o ponad 5,0× górną granicę normy, gdy zwiększenie to wiązało się z przerzutami do wątroby.²⁰

Zaburzenia czynności nerek

Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie stężeń (42-347 ml/min). Potwierdza to także obserwacja, że ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).<sup data-drug="Sunitinib Krka" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie stężeń (42–347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).”>21

Interesujące wyniki uzyskano w przypadku pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD – End-Stage Renal Disease). Mimo że sunitynib i jego główny metabolit nie były eliminowane przez hemodializę u tych pacjentów, całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była mniejsza o 47% dla sunitynibu i 31% dla głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.²²

Masa ciała i sprawność fizyczna

Analiza danych demograficznych pod kątem farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że masa ciała oraz stan sprawności fizycznej oceniany za pomocą kwestionariusza Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) nie wpływają na farmakokinetykę sunitynibu w stopniu wymagającym dostosowania dawki początkowej.²³

Płeć

Dostępne dane wskazują na możliwe różnice farmakokinetyczne między płciami – kobiety mogą mieć o około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F) sunitynibu w porównaniu do mężczyzn. Pomimo tej różnicy, nie jest wymagane dostosowywanie dawki początkowej ze względu na płeć pacjenta.²⁴

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące stosowania sunitynibu u dzieci i młodzieży są ograniczone. Zostały przeprowadzone analizy farmakokinetyki populacyjnej zbiorczych danych od dorosłych pacjentów z GIST i guzami litymi oraz od dzieci i młodzieży z guzami litymi.²⁵

W toku analizy krokowego modelowania zmiennych kowariancji (ang. stepwise covariate modelling analyses) oceniono wpływ wieku, rozmiaru ciała (całkowitej masy ciała lub powierzchni ciała) oraz innych zmiennych kowariancji na parametry farmakokinetyczne sunitynibu oraz jego czynnego metabolitu. Spośród analizowanych zmiennych, wiek znacząco wpływał na pozorny klirens sunitynibu – im młodszy wiek pacjenta należącego do populacji dzieci i młodzieży, tym mniejszy pozorny klirens. Podobnie powierzchnia ciała znacząco wpływała na pozorny klirens czynnego metabolitu – im mniejsza powierzchnia ciała, tym mniejszy pozorny klirens.²⁶

Na podstawie zintegrowanej populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych zbiorczych z 3 badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 11 lat i od 12 do 17 lat (2 badania z udziałem dzieci i młodzieży z guzami litymi i 1 badanie z udziałem dzieci i młodzieży z GIST), wyjściowe pole powierzchni ciała (BSA – body surface area) stanowiło istotną współzmienną wpływającą na pozorny klirens sunitynibu i jego czynnego metabolitu.²⁷

Analiza wykazała, że po podaniu dawki około 20 mg/m² pc. na dobę (przy zakresie BSA: 1,10-1,87 m²) u dzieci i młodzieży można uzyskać porównywalną ekspozycję na sunitynib i jego czynny metabolit w osoczu (między 75 a 125% AUC), jak u dorosłych pacjentów z GIST leczonych dawką 50 mg na dobę według schematu 4/2 (AUC 1233 ng*h/ml).²⁸

W badaniach pediatrycznych dawka początkowa sunitynibu wynosiła 15 mg/m² pc. (na podstawie MTD – maksymalnej tolerowanej dawki ustalonej w badaniu fazy I z eskalacją dawki). U pediatrycznych pacjentów z GIST dawka ta została stopniowo zwiększona najpierw do 22 mg/m² pc., a następnie do 30 mg/m² pc. (tak aby nie przekroczyć całkowitej dawki wynoszącej 50 mg/dobę), w zależności od indywidualnej tolerancji i bezpieczeństwa u danego pacjenta.²⁹

Dodatkowo, zgodnie z opublikowanymi danymi literaturowymi, u pacjentów pediatrycznych z GIST obliczona dawka początkowa mieściła się w zakresie od 16,6 mg/m² pc. do 36 mg/m² pc. i była zwiększana nawet do 40,4 mg/m² pc. (nie przekraczając całkowitej dawki 50 mg na dobę).³⁰