Specjalne ostrzeżenia
Sunitinib Krka

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Sunitinib Krka

Stosowanie sunitynibu wymaga szczególnej uwagi lekarskiej ze względu na szeroki zakres potencjalnych działań niepożądanych obejmujących wiele układów narządowych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące zagrożeń oraz niezbędnych środków ostrożności związanych z leczeniem sunitynibem.¹

Interakcje z modulatorami CYP3A4

Podczas leczenia sunitynibem należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, gdyż może to prowadzić do zmniejszenia stężenia sunitynibu w osoczu. Podobnie, należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, ponieważ może to spowodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu, co zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.²

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Pacjentów należy poinformować o możliwych reakcjach skórnych podczas leczenia sunitynibem, takich jak:³

• Odbarwienie włosów lub skóry
• Suchość skóry
• Zgrubienie lub pękanie skóry
• Pęcherze lub wysypka na powierzchni dłoni i podeszwach stóp

Wymienione reakcje są zwykle odwracalne i zazwyczaj nie wymagają przerwania leczenia. Istotnym powikłaniem skórnym może być piodermia zgorzelinowa, której objawy zwykle ustępują po przerwaniu leczenia sunitynibem.⁴

Raportowano ciężkie reakcje skórne, w tym przypadki:

• Rumienia wielopostaciowego (EM)
• Przypadki przypominające zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• Martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (TEN)

Niektóre z tych przypadków prowadziły do zgonu. Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna często z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej), należy natychmiast przerwać leczenie sunitynibem. W przypadku potwierdzenia diagnozy SJS lub TEN, leczenie sunitynibem nie może być wznowione. W niektórych przypadkach podejrzenia EM, pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej; niektórzy z nich otrzymywali jednocześnie kortykosteroidy lub leki przeciwhistaminowe.⁵

Krwotoki i krwawienie z guza

Zdarzenia krwotoczne, które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu, były zgłaszane zarówno w badaniach klinicznych, jak i w ramach nadzoru po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu. Obejmowały one krwotoki z:⁶

• Przewodu pokarmowego
• Układu oddechowego
• Dróg moczowych
• Mózgu

Rutynowa ocena zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz badanie fizykalne. Najczęstszym krwotocznym działaniem niepożądanym był krwotok z nosa, występujący u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania krwotoczne. Choć niektóre z tych krwotoków były ciężkie, bardzo rzadko prowadziły do zgonu.⁷

Zgłaszano przypadki krwotoku z guza nowotworowego, czasami związane z martwicą nowotworu; niektóre z tych przypadków prowadziły do zgonu. Krwotoki z guza mogą wystąpić nagle, a w przypadku guzów płuc mogą mieć postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego.⁸

Pacjenci otrzymujący równocześnie produkty przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) powinni być regularnie monitorowani poprzez:⁹

• Morfologię krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi)
• Badanie czynników krzepnięcia [czas protrombinowy (PT) i (lub) wskaźnik INR]
• Badanie przedmiotowe

Zaburzenia żołądka i jelit

Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego podczas stosowania sunitynibu są:¹⁰

• Biegunka
• Nudności i (lub) wymioty
• Ból brzucha
• Niestrawność
• Zapalenie jamy ustnej i (lub) ból w jamie ustnej
• Zapalenie przełyku

W przypadku wystąpienia tych działań niepożądanych można zastosować leczenie wspomagające, takie jak leki przeciwwymiotne, przeciwbiegunkowe lub zobojętniające kwas żołądkowy.¹¹

U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej leczonych sunitynibem zgłaszano ciężkie powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje, które czasem prowadziły do zgonu.¹²

Nadciśnienie tętnicze

W związku ze stosowaniem sunitynibu zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym ciężkie nadciśnienie (skurczowe >200 mmHg lub rozkurczowe 110 mmHg). Wszyscy pacjenci powinni być monitorowani pod kątem nadciśnienia tętniczego i odpowiednio leczeni.^{200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Należy badać pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i odpowiednio ich kontrolować.”>13}

U pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, którego nie udaje się kontrolować farmakologicznie, zaleca się czasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Leczenie można wznowić po uzyskaniu skutecznej kontroli nadciśnienia.¹⁴

Zaburzenia hematologiczne

Stosowanie sunitynibu wiąże się z ryzykiem wystąpienia:¹⁵

• Zmniejszenia bezwzględnej liczby neutrofili (neutropenia)
• Zmniejszenia liczby płytek krwi (małopłytkowość)

Powyższe zaburzenia nie występowały łącznie, były na ogół odwracalne i zasadniczo nie wymagały przerwania leczenia. Jednak w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu, zgłaszano rzadkie przypadki epizodów hematologicznych o skutkach śmiertelnych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii.¹⁶

Obserwowano przypadki niedokrwistości, które występowały zarówno na początku, jak i w trakcie leczenia sunitynibem.¹⁷

U pacjentów leczonych sunitynibem należy oznaczyć morfologię krwi na początku każdego cyklu leczenia.¹⁸

Zaburzenia serca

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano zdarzenia sercowo-naczyniowe, takie jak:¹⁹

• Niewydolność serca
• Kardiomiopatia
• Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy
• Zapalenie mięśnia sercowego
• Niedokrwienie mięśnia sercowego
• Zawał mięśnia sercowego

Niektóre z tych przypadków były zakończone zgonem. Dane wskazują na to, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. Poza wpływem samego produktu, nie zidentyfikowano dodatkowych czynników ryzyka rozwoju kardiomiopatii wywołanej sunitynibem.²⁰

U pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub, u których takie zdarzenia wystąpiły w przeszłości, sunitynib należy stosować ostrożnie.²¹

Z badań klinicznych nad sunitynibem wykluczono pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem produktu wystąpiły incydenty sercowo-naczyniowe, takie jak:²²

• Zawał mięśnia sercowego (w tym ciężka i/lub niestabilna dławica piersiowa)
• Przeszczep pomostujący tętnicy wieńcowej i/lub tętnicy obwodowej
• Objawowa zastoinowa niewydolność serca
• Udar mózgu lub przejściowy napad niedokrwienny
• Zator tętnicy płucnej

Nie wiadomo, czy pacjenci z wymienionymi schorzeniami współistniejącymi mogą być narażeni na większe ryzyko rozwoju dysfunkcji lewej komory związanej z sunitynibem.²³

Lekarz powinien rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści ze stosowania sunitynibu. Pacjenci, szczególnie z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i/lub chorobą wieńcową w wywiadzie, powinni być uważnie monitorowani pod kątem objawów zastoinowej niewydolności serca. Należy rozważyć wykonywanie oznaczeń frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) na początku terapii i okresowo w trakcie leczenia. U pacjentów bez kardiologicznych czynników ryzyka również należy rozważyć wyjściową ocenę frakcji wyrzutowej.²⁴

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu. U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową 20% poniżej wartości wyjściowej należy przerwać stosowanie sunitynibu i/lub zmniejszyć dawkę.<sup data-drug="Sunitinib Krka" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu. U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową 20% poniżej wartości wyjściowej należy przerwać stosowanie sunitynibu i (lub) zmniejszyć dawkę.”>25

Wydłużenie odstępu QT

U pacjentów otrzymujących sunitynib obserwowano wydłużenie odstępu QT oraz torsade de pointes. Wydłużenie odstępu QT może zwiększać ryzyko wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes.²⁶

Szczególną ostrożność należy zachować podczas stosowania sunitynibu u następujących pacjentów:²⁷

• Z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie
• Przyjmujących leki przeciwarytmiczne
• Przyjmujących leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT
• Z istotnymi chorobami serca w wywiadzie
• Z bradykardią
• Z zaburzeniami elektrolitowymi

Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą zwiększać stężenie sunitynibu w osoczu.²⁸

Żylne i tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym:²⁹

• Zakrzepicę żył głębokich
• Zator tętnicy płucnej

W ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem.³⁰

Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, czasem prowadzących do zgonu. Najczęstszymi zdarzeniami były:³¹

• Udar naczyniowy mózgu
• Przemijający napad niedokrwienny
• Zawał mózgu

Czynniki ryzyka związane z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥65 lat, to:³²

• Nadciśnienie tętnicze
• Cukrzyca
• Choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu należy starannie rozważyć to ryzyko u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.³³

Mikroangiopatia zakrzepowa

W przypadku wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej, małopłytkowości, zmęczenia, objawów neurologicznych o charakterze zmiennym, zaburzeń czynności nerek oraz gorączki należy rozważyć możliwość wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego, które mogą prowadzić do niewydolności nerek lub zgonu.³⁴

U pacjentów, u których rozwinęła się mikroangiopatia zakrzepowa, należy przerwać terapię sunitynibem i szybko rozpocząć odpowiednie leczenie. Po zaprzestaniu leczenia obserwowano ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej.³⁵

Zaburzenia czynności tarczycy

Zaleca się przeprowadzenie wstępnych badań laboratoryjnych czynności tarczycy u wszystkich pacjentów. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni być leczeni zgodnie ze standardami medycznymi przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem.³⁶

W trakcie leczenia sunitynibem należy regularnie kontrolować czynność tarczycy co 3 miesiące. Ponadto, pacjenci powinni być uważnie obserwowani, czy nie występują u nich objawy zaburzeń czynności tarczycy. U pacjentów z takimi objawami należy wykonać badania laboratoryjne czynności tarczycy.³⁷

Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy, powinni być leczeni zgodnie ze standardami medycznymi. Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki niedoczynności tarczycy, zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie terapii.³⁸

Zapalenie trzustki

U pacjentów z różnymi guzami litymi leczonych sunitynibem obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy był przemijający i na ogół nie towarzyszyły mu objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia trzustki.³⁹

Zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu. W przypadku wystąpienia objawów zapalenia trzustki należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić właściwe leczenie wspomagające.⁴⁰

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u <1% pacjentów z nowotworami litymi leczonych sunitynibem.<sup data-drug="Sunitinib Krka" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u 41

Należy kontrolować parametry czynnościowe wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] i asparaginianowej [AspAT] oraz stężenie bilirubiny):

• Przed rozpoczęciem leczenia
• Podczas każdego cyklu leczenia
• W przypadku wystąpienia wskazań klinicznych

W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie wspomagające.⁴²

Czynność nerek

Obserwowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i/lub ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem.⁴³

Czynniki ryzyka związane z zaburzeniami czynności nerek i/lub niewydolnością nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib, poza rakiem nerkowokomórkowym, to:⁴⁴

• Podeszły wiek
• Cukrzyca
• Współistniejące zaburzenia czynności nerek
• Niewydolność serca
• Nadciśnienie tętnicze
• Sepsa
• Odwodnienie i/lub hipowolemia
• Rabdomioliza

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało odpowiednio zbadane. Opisywano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego.⁴⁵

Zaleca się przeprowadzenie badania moczu na początku leczenia oraz monitorowanie pacjentów w kierunku wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać stosowanie sunitynibu.⁴⁶

Przetoka

W przypadku tworzenia się przetok, leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępne są ograniczone informacje dotyczące kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami.⁴⁷

Nieprawidłowy proces gojenia się ran

Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki nieprawidłowego procesu gojenia się ran. Nie przeprowadzano formalnych badań klinicznych oceniających wpływ stosowania sunitynibu na gojenie się ran.⁴⁸

U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące właściwego momentu ponownego włączenia leczenia po dużych interwencjach chirurgicznych. Decyzja o ponownym rozpoczęciu stosowania sunitynibu po dużych zabiegach chirurgicznych powinna być podejmowana w oparciu o kliniczną ocenę procesu rekonwalescencji po zabiegu.⁴⁹

Martwica kości szczęki i/lub żuchwy

Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki/żuchwy (ONJ) u pacjentów leczonych sunitynibem. Większość przypadków odnotowano u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi rozpoznane zagrożenie.⁵⁰

Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania sunitynibu i dożylnie bisfosfonianów. Inwazyjne procedury dentystyczne są także znanym czynnikiem ryzyka rozwoju ONJ.⁵¹

Przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu należy rozważyć przeprowadzenie badania stomatologicznego i wdrożyć odpowiednie działania zapobiegawcze. U pacjentów przyjmujących wcześniej lub stosujących obecnie bisfosfoniany dożylnie, w miarę możliwości należy unikać inwazyjnych procedur dentystycznych.⁵²

Nadwrażliwość i obrzęk naczynioruchowy

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu powinno zostać przerwane, a pacjent powinien zostać objęty standardową opieką medyczną.⁵³

Napady drgawkowe

W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłaszano występowanie drgawek. U pacjentów z drgawkami i objawami wskazującymi na obecność zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS), takimi jak:⁵⁴

• Nadciśnienie
• Ból głowy
• Zmniejszona czujność
• Zmiany psychiczne
• Utrata wzroku, w tym ślepota korowa

Należy kontrolować występujące zaburzenia poprzez zastosowanie właściwego leczenia, w tym farmakologicznej kontroli nadciśnienia. Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz prowadzący może podjąć decyzję o kontynuacji leczenia.⁵⁵

Zespół ostrego rozpadu guza

W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych sunitynibem rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza (TLS); niektóre z nich prowadziły do zgonu.⁵⁶

Czynniki ryzyka zespołu ostrego rozpadu guza obejmują:⁵⁷

• Dużą wielkość guza
• Przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie
• Skąpomocz
• Odwodnienie
• Niedociśnienie tętnicze
• Kwaśny odczyn moczu

Pacjentów należy ściśle obserwować i podjąć leczenie w razie wystąpienia wskazań klinicznych oraz rozważyć zastosowanie nawodnienia jako profilaktyki.⁵⁸

Zakażenia

Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym niektóre zakończone zgonem. Zgłaszano nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu.⁵⁹

U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać stosowanie sunitynibu i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie.⁶⁰

Hipoglikemia

Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, które w niektórych przypadkach było klinicznie objawowe i wymagało hospitalizacji z powodu utraty przytomności.⁶¹

W przypadku objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu. U pacjentów z cukrzycą należy regularnie sprawdzać stężenie glukozy we krwi w celu oceny, czy konieczne jest dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia hipoglikemii.⁶²

Encefalopatia hiperamonemiczna

Podczas stosowania sunitynibu obserwowano encefalopatię hiperamonemiczną. U pacjentów, u których wystąpi niewyjaśniona ospałość lub zmiany stanu psychicznego, należy oznaczyć stężenie amoniaku i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne.⁶³