Właściwości farmakokinetyczne leku Rosuvastatin/Ezetimib Zentiva

Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące właściwości farmakokinetycznych skojarzenia rozuwastatyny i ezetymibu oraz każdej z tych substancji oddzielnie, obejmujące dane dotyczące wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu, wydalania oraz wpływu różnych czynników na parametry farmakokinetyczne u poszczególnych grup pacjentów.¹

Interakcje farmakokinetyczne składników preparatu

Jednoczesne podawanie rozuwastatyny w dawce 10 mg i ezetymibu w dawce 10 mg pacjentom z hipercholesterolemią skutkuje 1,2-krotnym zwiększeniem pola pod krzywą stężenia (AUC) rozuwastatyny w porównaniu do podawania samej rozuwastatyny. Należy zaznaczyć, że nie można wykluczyć występowania interakcji farmakodynamicznych pomiędzy tymi substancjami czynnymi, które mogłyby wpływać na profil działań niepożądanych.²

Właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny

Wchłanianie rozuwastatyny

Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po około 5 godzinach. Biodostępność całkowita rozuwastatyny wynosi około 20%, co ma istotne znaczenie dla oceny jej skutecznego stężenia we krwi.³

Dystrybucja rozuwastatyny

Rozuwastatyna charakteryzuje się znacznym wychwytem przez wątrobę, która stanowi główne miejsce syntezy cholesterolu oraz usuwania cząsteczek LDL. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l. W organizmie około 90% rozuwastatyny wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą, co wpływa na jej biodostępność i dystrybucję w organizmie.⁴

Metabolizm rozuwastatyny

Rozuwastatyna podlega ograniczonemu metabolizmowi, obejmującemu około 10% przyjętej dawki. Na podstawie badań metabolizmu in vitro przeprowadzonych z wykorzystaniem ludzkich hepatocytów wykazano, że rozuwastatyna jest słabym substratem dla enzymów cytochromu P450. Głównym izoenzymem uczestniczącym w metabolizmie rozuwastatyny jest CYP2C9, a w mniejszym stopniu izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6.

W procesie metabolizmu rozuwastatyny powstają głównie dwa rodzaje metabolitów:

• Pochodne N-demetylowe – wykazujące aktywność około 50% słabszą niż substancja macierzysta
• Metabolity laktonowe – uważane za klinicznie nieaktywne

Rozuwastatyna charakteryzuje się wysoką skutecznością, hamując ponad 90% aktywności krążącej reduktazy HGM-CoA, kluczowego enzymu w syntezie cholesterolu.⁵

Wydalanie rozuwastatyny

Rozuwastatyna wydalana jest głównie z kałem – około 90% dawki w postaci niezmienionej (zarówno wchłoniętej, jak i niewchłoniętej substancji czynnej). Pozostała część leku (około 5% w postaci niezmienionej) wydalana jest przez nerki. Okres półtrwania rozuwastatyny w fazie eliminacji z osocza wynosi około 19 godzin i nie ulega wydłużeniu przy stosowaniu większych dawek leku. Średnia geometryczna klirensu osoczowego wynosi około 50 litrów na godzinę (współczynnik zmienności 21,7%).

Transport wątrobowy rozuwastatyny, podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, odbywa się przy udziale białka transportowego OATP-C, które odgrywa kluczową rolę w procesie eliminacji leku przez wątrobę.⁶

Liniowość rozuwastatyny

Ekspozycja układowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do podanej dawki, co wskazuje na farmakokinetykę liniową. Parametry farmakokinetyczne rozuwastatyny pozostają niezmienione przy wielokrotnym podawaniu leku w ciągu doby, co ułatwia planowanie dawkowania u pacjentów.⁷

Rozuwastatyna – farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wiek i płeć

Badania farmakokinetyczne nie wykazały klinicznie istotnego wpływu wieku lub płci na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny u dorosłych pacjentów. Farmakokinetyka rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną wykazuje podobny profil jak u dorosłych ochotników.⁸

Rasa

Badania farmakokinetyczne wykazały istotne różnice w parametrach farmakokinetycznych rozuwastatyny w zależności od pochodzenia etnicznego:

• U pacjentów pochodzących z Azji (Japończyków, Chińczyków, Filipińczyków, Wietnamczyków i Koreańczyków) mediana wartości AUC i Cmax jest około 2-krotnie większa niż u osób rasy kaukaskiej
• Azjaci z subkontynentu Indyjskiego wykazują około 1,3-krotne zwiększenie mediany AUC i Cmax
• Nie wykazano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce rozuwastatyny między osobami rasy kaukaskiej i czarnej

Powyższe różnice etniczne należy uwzględniać przy doborze dawki u pacjentów różnych ras.⁹

Niewydolność nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę rozuwastatyny zależy od stopnia niewydolności:

• Łagodna do umiarkowanej niewydolność nerek nie wpływa istotnie na stężenie rozuwastatyny ani N-demetylowego metabolitu w osoczu
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) obserwuje się 3-krotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i 9-krotne zwiększenie stężenia jej N-demetylowego metabolitu w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników
• U pacjentów poddawanych hemodializie stężenie rozuwastatyny w osoczu w stanie stacjonarnym jest o około 50% większe niż u zdrowych ochotników

Powyższe dane mają kluczowe znaczenie przy ustalaniu dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek.¹⁰

Niewydolność wątroby

W przypadku zaburzeń czynności wątroby nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę u pacjentów z 7 lub mniej punktami w skali Childa-Pugha. Natomiast u pacjentów z bardziej zaawansowaną niewydolnością wątroby (8-9 punktów w skali Childa-Pugha) obserwowano co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji układowej w porównaniu z osobami o niższej punktacji. Brak jest dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki rozuwastatyny u pacjentów z najcięższą niewydolnością wątroby (powyżej 9 punktów w skali Childa-Pugha).¹¹

Polimorfizmy genetyczne

Transportery błonowe OATP1B1 i BCRP odgrywają kluczową rolę w dystrybucji rozuwastatyny i innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA w organizmie. U pacjentów z określonymi polimorfizmami genetycznymi związanymi z tymi białkami transportowymi występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę:

• Polimorfizm SLCO1B1 c.521CC (gen kodujący OATP1B1) zwiększa ekspozycję na rozuwastatynę (AUC) w porównaniu z genotypem SLCO1B1 c.521TT
• Polimorfizm ABCG2 c.421AA (gen kodujący BCRP) zwiększa ekspozycję na rozuwastatynę w porównaniu z genotypem ABCG2 c.421CC

W rutynowej praktyce klinicznej nie wykonuje się zazwyczaj szczegółowego genotypowania, jednakże u pacjentów z rozpoznanym polimorfizmem tego rodzaju zaleca się stosowanie produktu Rosuvastatin/Ezetimib Zentiva w mniejszej dawce dobowej.¹²

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyki rozuwastatyny (w postaci tabletek) w populacji pediatrycznej z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, obejmujące łącznie 214 pacjentów w wieku od 10 do 17 lat lub od 6 do 17 lat. Wyniki wykazały, że ekspozycja na rozuwastatynę w tej grupie pacjentów jest porównywalna lub nawet mniejsza niż ekspozycja obserwowana u dorosłych. W dwuletnim okresie badania ekspozycja na rozuwastatynę wykazywała przewidywalność w odniesieniu zarówno do stosowanej dawki, jak i czasu trwania terapii.¹³

Właściwości farmakokinetyczne ezetymibu

Wchłanianie ezetymibu

Po podaniu doustnym ezetymib ulega szybkiemu wchłanianiu, a następnie w znacznym stopniu sprzęgany jest do aktywnego farmakologicznie metabolitu – glukuronidu fenolowego (glukuronid ezetymibu). Glukuronid ezetymibu osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) stosunkowo szybko – w ciągu 1-2 godzin, podczas gdy sam ezetymib osiąga maksymalne stężenie nieco później – po 4-12 godzinach od podania.

Ze względu na praktycznie całkowitą nierozpuszczalność ezetymibu w wodnych roztworach przeznaczonych do wstrzykiwań, nie ma możliwości precyzyjnego określenia jego bezwzględnej biodostępności. Istotne z klinicznego punktu widzenia jest to, że przyjmowanie ezetymibu podczas posiłku (zarówno wysokotłuszczowego, jak i beztłuszczowego) nie wpływa na jego biodostępność po podaniu doustnym, co oznacza, że lek można stosować niezależnie od posiłków.¹⁴

Dystrybucja ezetymibu

Ezetymib i jego główny metabolit – glukuronid ezetymibu – charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. Ezetymib wiąże się z białkami osocza w 99,7%, natomiast glukuronid ezetymibu w 88-92%. Wysoki stopień wiązania z białkami ma istotny wpływ na dystrybucję leku w organizmie i potencjalne interakcje z innymi substancjami.¹⁵

Metabolizm ezetymibu

Ezetymib podlega metabolizmowi głównie w jelicie cienkim i wątrobie, gdzie zachodzi proces sprzęgania z kwasem glukuronowym (reakcja fazy II), po czym jest wydalany z żółcią. W badaniach na różnych gatunkach zwierząt zaobserwowano również minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja fazy I).

Główne pochodne ezetymibu wykrywalne w osoczu to:

• Ezetymib w formie niezmienionej – stanowiący około 10-20% całkowitej ilości leku w osoczu
• Glukuronid ezetymibu – stanowiący 80-90% całkowitej ilości leku w osoczu

Zarówno ezetymib, jak i glukuronid ezetymibu są powoli eliminowane z osocza, przy czym zaobserwowano znaczący udział krążenia jelitowo-wątrobowego w tym procesie. Okres półtrwania ezetymibu i glukuronidu ezetymibu wynosi około 22 godzin.¹⁶

Wydalanie ezetymibu

Badania z zastosowaniem ezetymibu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C (w dawce 20 mg) wykazały, że całkowity ezetymib stanowił około 93% całkowitej radioaktywności w osoczu. W trakcie 10-dniowej zbiórki materiału biologicznego zaobserwowano, że:

• Około 78% podanej dawki izotopu zostało wydalone z kałem
• Około 11% dawki zostało wydalone z moczem

Warto podkreślić, że już po 48 godzinach od podania leku nie stwierdzano wykrywalnego poziomu radioaktywności w osoczu, co świadczy o sprawnej eliminacji ezetymibu z organizmu.¹⁷

Ezetymib – farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wiek i płeć

Farmakokinetyka ezetymibu wykazuje pewne różnice w zależności od wieku i płci pacjenta:

• Wiek: Stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu jest około 2-krotnie większe u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) w porównaniu z osobami młodymi (18-45 lat). Mimo tej różnicy zarówno stopień zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL, jak i profil bezpieczeństwa są porównywalne w obu grupach wiekowych, co sprawia, że modyfikacja dawki u osób starszych nie jest konieczna.
• Płeć: Stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu jest nieco większe (o około 20%) u kobiet niż u mężczyzn. Jednak skuteczność w obniżaniu stężenia cholesterolu LDL oraz profil bezpieczeństwa są porównywalne u obu płci, co oznacza, że zmiana dawkowania w zależności od płci nie jest wymagana.

Różnice te, choć widoczne w parametrach farmakokinetycznych, nie przekładają się na istotne klinicznie różnice w skuteczności i bezpieczeństwie terapii.¹⁸

Niewydolność nerek

U pacjentów z ciężką chorobą nerek (średni klirens kreatyniny ≤30 ml/min/1,73 m²) podanie ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg skutkowało około 1,5-krotnym zwiększeniem średniej wartości AUC dla całkowitego ezetymibu w porównaniu ze zdrowymi osobami. Wzrost ekspozycji tej wielkości nie jest uznawany za klinicznie istotny, więc zmiana dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna.

Warto odnotować wyjątkowy przypadek pacjenta po przeszczepieniu nerki, otrzymującego wiele leków (w tym cyklosporynę), u którego stwierdzono aż 12-krotne zwiększenie ekspozycji na całkowity ezetymib, co wskazuje na możliwość istotnych interakcji lekowych z lekami immunosupresyjnymi.¹⁹

Niewydolność wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę ezetymibu zależy od stopnia niewydolności:

• U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5-6 punktów w skali Childa-Pugha) podanie pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu skutkuje około 1,7-krotnym zwiększeniem średniej wartości AUC dla całkowitego ezetymibu w porównaniu z osobami zdrowymi
• Badanie z wielokrotnym podawaniem dawki dobowej 10 mg ezetymibu przez 14 dni pacjentom z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów w skali Childa-Pugha) wykazało około 4-krotne zwiększenie średniej wartości AUC dla całkowitego ezetymibu w porównaniu ze zdrowymi osobami

Na podstawie tych danych u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby modyfikacja dawki ezetymibu nie jest konieczna. Natomiast ze względu na brak danych dotyczących wpływu zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (>9 punktów w skali Childa-Pugha), nie zaleca się stosowania ezetymibu w tych grupach pacjentów.^{9 punktów w skali Childa-Pugha) ze względu na brak danych dotyczących wpływu zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów tej grupy”>20}

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka ezetymibu u dzieci w wieku ≥ 6 lat wykazuje profil podobny do obserwowanego u dorosłych pacjentów. Brak jest natomiast danych dotyczących farmakokinetyki ezetymibu u dzieci poniżej 6. roku życia.

Doświadczenie kliniczne ze stosowaniem ezetymibu w populacji pediatrycznej obejmuje dzieci i młodzież z różnymi typami hipercholesterolemii:

• Hipercholesterolemia rodzinna homozygotyczna (HoFH)
• Hipercholesterolemia rodzinna heterozygotyczna (HeFH)
• Sitosterolemia

Dane te wskazują na podobny profil skuteczności i bezpieczeństwa ezetymibu u dzieci starszych i dorosłych.²¹