Właściwości farmakodynamiczne

Rosuvastatin/Ezetimib Zentiva należy do grupy farmakoterapeutycznej leków zmniejszających stężenie lipidów, stanowiąc połączenie różnych czynników modyfikujących lipidy (kod ATC: C10BA06). Jest to produkt leczniczy, który poprzez podwójny mechanizm działania hamuje wybiórczo wchłanianie jelitowe cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych oraz hamuje endogenną syntezę cholesterolu.¹

Mechanizm działania

Rozuwastatyna

Rozuwastatyna działa jako wybiórczy i kompetycyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, który jest prekursorem cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba, będąca narządem docelowym dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu.²

Rozuwastatyna zwiększa liczbę wątrobowych receptorów LDL na powierzchni komórki, co nasila wychwyt i katabolizm LDL. Dodatkowo hamuje wątrobową syntezę lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL), zmniejszając tym samym całkowitą ilość VLDL i LDL.³

Ezetymib

Ezetymib należy do nowej klasy leków zmniejszających stężenia lipidów, które wybiórczo hamują wchłanianie cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych w jelitach. Substancja ta jest aktywna po podaniu doustnym, a jej mechanizm działania różni się od mechanizmu działania innych klas leków hipolipemizujących, takich jak statyny, leki wiążące kwasy żółciowe (żywice), pochodne kwasu fibrynowego i stanole roślinne.⁴

Molekularnym punktem uchwytu dla działania ezetymibu jest transporter steroli, białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), odpowiedzialne za wychwyt cholesterolu i fitosteroli w jelitach.⁵

Działania farmakodynamiczne

Rozuwastatyna

Rozuwastatyna wykazuje kompleksowy wpływ na profil lipidowy:

• Zmniejsza podwyższone stężenie cholesterolu frakcji LDL (LDL-C), cholesterolu całkowitego (Total-C) i triglicerydów (TG)
• Zwiększa stężenie cholesterolu frakcji HDL (HDL-C)
• Zmniejsza stężenie ApoB, cholesterolu frakcji nieHDL (nieHDL-C), cholesterolu VLDL (VLDL-C) i triglicerydów VLDL (VLDL-TG)
• Zwiększa stężenie ApoA-I
• Zmniejsza wartości wskaźników: LDL-C/HDL-C, Total-C/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I

⁶

Efekty terapeutyczne rozuwastatyny charakteryzują się szybkim początkiem działania – efekt leczniczy uzyskiwany jest już w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90% pełnej odpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź na leczenie obserwowana jest zazwyczaj po 4 tygodniach i utrzymuje się w dalszym przebiegu terapii.⁷

Ezetymib

Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu, co prowadzi do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego z jelita do wątroby. Dzięki temu statyny, które zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie, mogą działać synergistycznie z ezetymibem, zapewniając uzupełniające się zmniejszenie stężenia cholesterolu.⁸

W trwającym 2 tygodnie badaniu klinicznym z udziałem 18 pacjentów z hipercholesterolemią, ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu w jelicie o 54% w porównaniu z placebo. W badaniach nieklinicznych potwierdzono, że działanie ezetymibu hamujące wchłanianie cholesterolu jest wysoce wybiórcze – hamuje on wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C, nie wpływając na wchłanianie innych substancji, takich jak triglicerydy, kwasy tłuszczowe, kwasy żółciowe, progesteron, etynyloestradiol czy witaminy A i D rozpuszczalne w tłuszczach.⁹

Jednoczesne podawanie rozuwastatyny i ezetymibu

Badania epidemiologiczne wykazały, że zachorowalność i umieralność z powodu chorób układu krążenia zmieniają się proporcjonalnie do stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL, a odwrotnie proporcjonalnie do stężenia cholesterolu HDL. Terapia skojarzona statyny z ezetymibem, dzięki uzupełniającym się mechanizmom działania, skutecznie zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie.¹⁰

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Hipercholesterolemia pierwotna

Przeprowadzono 6-tygodniowe randomizowane badanie kliniczne w grupach równoległych z podwójnie ślepą próbą (n=440), które oceniało bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ezetymibu (10 mg) dodawanego do stałej terapii rozuwastatyną w porównaniu z rozuwastatyną w dawce zwiększanej z 5 mg do 10 mg lub z 10 mg do 20 mg. Wyniki zbiorcze wykazały, że ezetymib dodany do stałej dawki rozuwastatyny (5 mg lub 10 mg) zmniejszał stężenie cholesterolu LDL o 21%. Natomiast podwojenie dawki rozuwastatyny do 10 mg lub 20 mg powodowało zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL jedynie o 5,7%. Różnica między grupami wynosiła 15,2% (p<0,001), co wskazuje na znaczącą przewagę terapii skojarzonej.<sup data-drug="Rosuvastatin/Ezetimib Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trwającym 6 tygodni randomizowanym badaniu klinicznym w grupach równoległych z podwójnie ślepą próbą oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ezetymibu (10 mg) dodawanego do stałej terapii rozuwastatyną w porównaniu z rozuwastatyną w dawce zwiększanej z 5 mg do 10 mg lub z 10 mg do 20 mg (n=440). Zbiorcze dane wykazały, że ezetymib dodany do stałej dawki rozuwastatyny 5 mg lub 10 mg zmniejszał stężenie cholesterolu LDL o 21%. Dla porównania, podwojenie dawki rozuwastatyny do 10 mg lub 20 mg powodowało zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 5,7% (różnica między grupami 15,2%, p 11

Szczegółowe porównania wykazały, że:

• Terapia ezetymibem i rozuwastatyną w dawce 5 mg silniej zmniejszała stężenie cholesterolu LDL niż sama rozuwastatyna w dawce 10 mg (różnica 12,3%, p<0,001)
• Terapia ezetymibem i rozuwastatyną w dawce 10 mg silniej zmniejszała stężenie cholesterolu LDL niż rozuwastatyna w dawce 20 mg (różnica 17,5%, p<0,001)

<sup data-drug="Rosuvastatin/Ezetimib Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Terapia ezetymibem i rozuwastatyną w dawce 5 mg silniej zmniejszała stężenie cholesterolu LDL niż sama rozuwastatyna w dawce 10 mg (różnica 12,3%, p <0,001), a terapia ezetymibem i rozuwastatyną w dawce 10 mg silniej zmniejszała stężenie cholesterolu LDL niż rozuwastatyna w dawce 20 mg (różnica 17,5%, p 12

W innym 6-tygodniowym randomizowanym badaniu oceniono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg w monoterapii w porównaniu do terapii skojarzonej z 10 mg ezetymibu u pacjentów z dużym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca (n=469). Docelowe stężenie cholesterolu LDL wg ATP III (<100 mg/dl) uzyskało znacząco więcej pacjentów otrzymujących rozuwastatynę z ezetymibem w porównaniu do pacjentów leczonych samą rozuwastatyną (94,0% vs. 79,1%, p<0,001). Rozuwastatyna w dawce 40 mg wykazała skuteczność w poprawie profilu lipidów aterogennych w populacji pacjentów z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym.<sup data-drug="Rosuvastatin/Ezetimib Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Trwające 6 tygodni randomizowane badanie miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg w monoterapii lub w terapii skojarzonej z 10 mg ezetymibu u pacjentów z dużym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca (n=469). Docelowe stężenie cholesterolu LDL wg ATP III (<100 mg/dl) uzyskało znacząco więcej pacjentów otrzymujących rozuwastatynę z ezetymibem niż pacjentów otrzymujących samą rozuwastatynę (94,0% vs. 79,1%, p 13

Przeprowadzono również 12-tygodniowe, otwarte badanie z randomizacją, w którym oceniono obniżenie stężenia cholesterolu LDL w różnych ramionach leczenia:

• Rozuwastatyna 10 mg plus ezetymib 10 mg
• Rozuwastatyna 20 mg plus ezetymib 10 mg
• Symwastatyna 40 mg plus ezetymib 10 mg
• Symwastatyna 80 mg plus ezetymib 10 mg

Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL względem wartości wyjściowych przy terapii skojarzonej z małą dawką rozuwastatyny wynosiło 59,7%, co było istotnie większe niż przy terapii skojarzonej z małą dawką symwastatyny, gdzie wynosiło 55,2% (p<0,05). Terapia skojarzona z dużą dawką rozuwastatyny powodowała zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 63,5%, natomiast terapia skojarzona z dużą dawką symwastatyny o 57,4% (p<0,001). Wyniki te potwierdzają wyższą skuteczność terapii skojarzonej zawierającej rozuwastatynę w porównaniu do terapii z symwastatyną.<sup data-drug="Rosuvastatin/Ezetimib Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W 12-tygodniowym, otwartym badaniu z randomizacją oceniono obniżenie stężenia cholesterolu LDL w różnych ramionach leczenia (rozuwastatyna 10 mg plus ezetymib 10 mg, rozuwastatyna 20 mg/ezetymib 10 mg, symwastatyna 40/ezetymib 10 mg, symwastatyna 80/ezetymib 10 mg). Zmniejszenie stężenia względem wartości wyjściowych przy terapii skojarzonej z małą dawką rozuwastatyny wynosiło 59,7% i było istotnie większe niż przy terapii skojarzonej z małą dawką symwastatyny, kiedy to wynosiło 55,2% (p<0,05). Terapia skojarzona z dużą dawką rozuwastatyny powodowała zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 63,5%, a terapia skojarzona z dużą dawką symwastatyny o 57,4% (p14

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego rozuwastatynę i referencyjnego produktu leczniczego zawierającego ezetymib we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zwiększonego stężenia cholesterolu.¹⁵