Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa rozuwastatyny i ezetymibu, zarówno w monoterapii jak i w terapii skojarzonej, dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem produktu leczniczego Rosuvastatin/Ezetimib Zentiva. Poniższe dane przedstawiają szczegółowe wyniki badań toksyczności, genotoksyczności, działania rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję obu substancji czynnych.

Badania skojarzonego stosowania rozuwastatyny i ezetymibu

W badaniach oceniających jednoczesne podawanie ezetymibu i statyn zaobserwowano działania toksyczne charakterystyczne dla statyn, jednak w niektórych przypadkach ich nasilenie było większe niż podczas monoterapii statynami. Zjawisko to przypisuje się interakcjom farmakodynamicznym i farmakokinetycznym między substancjami w terapii skojarzonej. Co istotne, takich nasilonych działań niepożądanych nie zaobserwowano w badaniach klinicznych.¹

Miopatia u szczurów wystąpiła jedynie po podaniu dawek wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi – około 20-krotnie większe wartości AUC dla statyn oraz od 500 do 2000 razy większe wartości AUC dla aktywnych metabolitów ezetymibu.²

Badania genotoksyczności przeprowadzone zarówno in vivo jak i in vitro nie wykazały genotoksycznego działania ezetymibu stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu ze statynami.³

Długoterminowe badania oceniające potencjalne działanie rakotwórcze ezetymibu dały wyniki negatywne.⁴

W zakresie wpływu na rozwój płodu, jednoczesne stosowanie ezetymibu i statyn nie wykazało działania teratogennego u szczurów. Natomiast u ciężarnych samic królików odnotowano niewielką liczbę zaburzeń rozwoju kostnego płodu, w tym zrośnięcia kręgów piersiowych i ogonowych oraz zmniejszenie liczby kręgów ogonowych.⁵

Rozuwastatyna – dane z badań przedklinicznych

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego rozuwastatyny nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.⁶ Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono szczegółowych badań wpływu na aktywność kanału potasowego hERG.⁷

W badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych zaobserwowano następujące działania niepożądane, których nie stwierdzono w badaniach klinicznych:

• Zmiany histopatologiczne w wątrobie u myszy i szczurów, prawdopodobnie wynikające z działania farmakologicznego rozuwastatyny⁸
• Wpływ na pęcherzyk żółciowy u psów, którego nie zaobserwowano u małp (w mniejszym stopniu niż zmiany wątrobowe)⁹
• Toksyczne działanie na jądra po podaniu większych dawek leku u małp i psów¹⁰

Badania na szczurach wykazały toksyczny wpływ rozuwastatyny na reprodukcję, objawiający się zmniejszeniem wielkości miotu, masy ciała i przeżycia nowonarodzonych szczurów. Efekty te obserwowano po podaniu dawek toksycznych dla matki, przy ekspozycji ogólnoustrojowej kilkakrotnie przewyższającej ekspozycję osiąganą po podaniu dawki terapeutycznej.¹¹

Ezetymib – dane z badań przedklinicznych

Badania toksyczności ezetymibu po podaniu wielokrotnym nie wskazały na istnienie narządu szczególnie narażonego na działanie toksyczne.¹²

Zaobserwowano jednak istotny wpływ na metabolizm cholesterolu w pęcherzyku żółciowym u psów. Po czterotygodniowym podawaniu ezetymibu w dawce ≥0,03 mg/kg/mc./dobę, stężenie cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym zwiększyło się 2,5- do 3,5-krotnie.¹³ Co ważne, w trwającym rok badaniu na psach otrzymujących ezetymib w dawkach do 300 mg/kg mc./dobę nie stwierdzono zwiększenia częstości kamicy żółciowej ani innego negatywnego oddziaływania na wątrobę i drogi żółciowe.¹⁴ Znaczenie tych danych dla ludzi nie jest w pełni poznane i nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych związanego z terapeutycznym zastosowaniem ezetymibu.¹⁵

W zakresie wpływu na rozród i rozwój, ezetymib:

• Nie wpływał na płodność samic i samców szczurów¹⁶
• Nie wykazywał działania teratogennego u szczurów i królików¹⁷
• Nie wpływał negatywnie na rozwój zarodków i noworodków¹⁸

Po podaniu wielokrotnych dawek 1000 mg/kg mc./dobę ezetymib przenikał przez barierę łożyskową u ciężarnych samic szczurów i królików.¹⁹

Istotne jest także, że jednoczesne stosowanie ezetymibu z lowastatyną wykazało letalne działanie na zarodki.²⁰ Ta obserwacja podkreśla znaczenie oceny interakcji między ezetymibem a statynami w kontekście bezpieczeństwa stosowania w ciąży.