Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkt leczniczy Rosuvastatin/Ezetimib Zentiva, zawierający rozuwastatynę i ezetymib, może wchodzić w interakcje z wieloma substancjami leczniczymi i innymi związkami, co ma istotne znaczenie kliniczne. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis interakcji farmakologicznych, które mogą wystąpić podczas stosowania tego leku oraz zalecenia dotyczące postępowania w przypadku ich występowania.¹

Przeciwwskazania w interakcjach

Cyklosporyna – jednoczesne stosowanie Rosuvastatin/Ezetimib Zentiva z cyklosporyną jest bezwzględnie przeciwwskazane. Badania wykazały, że podczas równoczesnego podawania rozuwastatyny i cyklosporyny wartości AUC (pole pod krzywą) dla rozuwastatyny były średnio 7-krotnie większe niż obserwowane u zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie nie wpływało na stężenie cyklosporyny w osoczu.²

W przypadku ezetymibu stwierdzono również znaczące interakcje z cyklosporyną. U pacjentów po przeszczepieniu nerki otrzymujących cyklosporynę, podanie ezetymibu w dawce 10 mg spowodowało 3,4-krotne zwiększenie średniej wartości AUC ezetymibu całkowitego. W niektórych przypadkach ekspozycja na całkowity ezetymib u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek otrzymujących cyklosporynę może być nawet 12-krotnie większa w porównaniu do pacjentów kontrolnych.^{Połączenia niezalecane}

Inhibitory proteaz – jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z inhibitorami proteaz może znacznie zwiększyć ekspozycję na rozuwastatynę. W badaniach farmakokinetycznych wykazano, że jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i złożonego produktu zawierającego 300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru powodowało około trzykrotne zwiększenie AUC i siedmiokrotne zwiększenie Cmax rozuwastatyny. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania należy starannie zmodyfikować dawkę rozuwastatyny, uwzględniając oczekiwane zwiększenie ekspozycji.⁴

Należy pamiętać, że produkt leczniczy złożony Rosuvastatin/Ezetimib Zentiva nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Włączanie leczenia lub zmiany w dawkowaniu należy przeprowadzać wyłącznie stosując substancje czynne w postaci oddzielnych produktów leczniczych, a dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na produkt złożony o odpowiedniej mocy.⁵

Inhibitory białek transportowych – rozuwastatyna jest substratem dla białek transportowych, takich jak transporter wychwytu wątrobowego OATP1B1 i transporter wypływu BCRP. Jednoczesne stosowanie produktu Rosuvastatin/Ezetimib Zentiva i produktów leczniczych będących inhibitorami tych białek transportowych może spowodować zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i zwiększenie ryzyka miopatii.⁶

Gemfibrozyl i inne leki zmniejszające stężenie lipidów – jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powodowało dwukrotne zwiększenie Cmax i AUC rozuwastatyny. Również jednoczesne stosowanie ezetymibu z gemfibrozylem zwiększa stężenie ezetymibu całkowitego (około 1,7-krotnie).⁷

Nie oczekuje się istotnej interakcji farmakokinetycznej z fenofibratem, jednak może wystąpić interakcja farmakodynamiczna. Jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA oraz gemfibrozylu, fenofibratu, innych fibratów i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (1 g na dobę lub większych) zwiększa ryzyko miopatii, prawdopodobnie dlatego, że leki te same mogą powodować miopatię.⁸

U pacjentów otrzymujących fenofibrat i ezetymib należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia kamicy żółciowej i choroby pęcherzyka żółciowego. Jeśli istnieje podejrzenie kamicy żółciowej, wskazane jest przeprowadzenie badania pęcherzyka żółciowego i przerwanie leczenia.⁹

Kwas fusydowy – jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego o działaniu ogólnoustrojowym i statyn może zwiększać ryzyko miopatii, włącznie z rabdomiolizą. Mechanizm tej interakcji nie został dotychczas w pełni wyjaśniony. Istnieją doniesienia o występowaniu rabdomiolizy (również przypadkach zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących takie leczenie skojarzone. Jeśli stosowanie działającego ogólnie kwasu fusydowego jest konieczne, podawanie rozuwastatyny należy na ten czas przerwać.¹⁰

Interakcje z alkoholem

Brak jest bezpośrednich danych dotyczących interakcji produktu Rosuvastatin/Ezetimib Zentiva z alkoholem. Jednak należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego spożywania alkoholu z tym lekiem, ponieważ:

• Alkohol może potencjalnie nasilać działanie hepatotoksyczne statyn, w tym rozuwastatyny, ze względu na jego metabolizm w wątrobie
• Spożywanie alkoholu może podwyższać stężenie trójglicerydów we krwi, co może zmniejszać skuteczność terapii hipolipemizującej
• Przewlekłe spożywanie alkoholu może indukować enzymy cytochromu P450, co może teoretycznie wpływać na metabolizm leków

Zaleca się ograniczenie spożywania alkoholu podczas terapii produktem Rosuvastatin/Ezetimib Zentiva, szczególnie u pacjentów z chorobami wątroby lub czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby.

Inne istotne interakcje

Leki zobojętniające sok żołądkowy – jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesiny zobojętniającej sok żołądkowy, zawierającej wodorotlenek glinu i magnezu, powodowało zmniejszenie o około 50% stężenia rozuwastatyny w osoczu. Działanie to było mniejsze, gdy lek zobojętniający był podawany 2 godziny po podaniu rozuwastatyny.¹¹

Jednoczesne stosowanie leków zobojętniających zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie wpływa na jego biodostępność. Zmniejszonej szybkości wchłaniania nie uznaje się za klinicznie istotną.¹²

Erytromycyna – jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powodowało zmniejszenie o 20% wartości AUC0-t i o 30% wartości Cmax rozuwastatyny. Przyczyną tej interakcji może być zwiększenie motoryki jelita przez erytromycynę.¹³

Enzymy cytochromu P450 – badania in vivo i in vitro wykazały, że rozuwastatyna nie hamuje i nie pobudza izoenzymów układu cytochromu P450, a ponadto jest dla nich słabym substratem. Dlatego nie są spodziewane interakcje wynikające z wpływu na metabolizm zależny od układu enzymatycznego cytochromu P450. Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji z flukonazolem ani z ketokonazolem.¹⁴

W badaniach nieklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje enzymów cytochromu P450 uczestniczących w metabolizmie leków. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między ezetymibem a lekami metabolizowanymi przez izoenzymy cytochromu P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę.¹⁵

Antagoniści witaminy K – rozpoczęcie leczenia rozuwastatyną lub zwiększenie jej dawki u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną) może powodować zwiększenie międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR). Odstawienie lub zmniejszenie dawki rozuwastatyny może powodować zmniejszenie INR. W takich sytuacjach pożądane jest odpowiednie monitorowanie jego wartości.¹⁶

Istnieją doniesienia o zwiększeniu wartości INR u pacjentów otrzymujących ezetymib razem z warfaryną lub fluindionem. Jeśli produkt leczniczy Rosuvastatin/Ezetimib Zentiva jest dodawany do warfaryny, innego leku przeciwzakrzepowego z grupy kumaryny lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować wartość INR.¹⁷

Doustna antykoncepcja/ hormonalna terapia zastępcza (HTZ) – jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie wartości AUC dla etynyloestradiolu o 26%, a dla norgestrelu o 34%. Zwiększone stężenie w osoczu należy uwzględnić przy wyborze dawki środka antykoncepcyjnego.¹⁸

Brak dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i leków do HTZ, dlatego nie można wykluczyć podobnego działania. Połączenie to było jednak szeroko stosowane u kobiet w badaniach klinicznych i było dobrze tolerowane.¹⁹

W badaniach interakcji klinicznych ezetymib nie wpływał na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol i lewonorgestrel).²⁰

Kolestyramina – jednoczesne stosowanie kolestyraminy zmniejsza o około 55% średnią wartość pola pod krzywą (AUC) dla ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronid ezetymibu). Interakcja ta może osłabiać skuteczność łącznego działania ezetymibu i kolestyraminy zmniejszającego stężenie cholesterolu frakcji LDL.²¹

Tikagrelor – tikagrelor może powodować niewydolność nerek i wpływać na wydalanie rozuwastatyny przez nerki, zwiększając ryzyko kumulacji rozuwastatyny. W niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej i rabdomiolizy. Podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru i rozuwastatyny zaleca się kontrolowanie czynności nerek i aktywności kinazy kreatynowej.²²

Dostosowanie dawki rozuwastatyny

Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i innych produktów leczniczych, które zwiększają ekspozycję na rozuwastatynę, dawki należy odpowiednio zmodyfikować. Jeśli spodziewane zwiększenie ekspozycji (AUC) jest około dwukrotne lub większe, leczenie rozuwastatyną należy rozpocząć od dawki 5 mg raz na dobę. Maksymalną dawkę dobową należy dostosować tak, aby przewidywana ekspozycja na rozuwastatynę nie była większa niż uzyskiwana po podaniu rozuwastatyny w dawce dobowej 40 mg, bez wchodzących z nią w interakcję produktów leczniczych.²³

Tabela interakcji lekowych

Poniższa tabela przedstawia najważniejsze interakcje produktu Rosuvastatin/Ezetimib Zentiva z innymi lekami, wraz z ich wpływem na farmakokinetykę i rekomendowanym postępowaniem.

Najważniejsze wnioski dotyczące interakcji

Produkt Rosuvastatin/Ezetimib Zentiva wykazuje znaczące interakcje z wieloma lekami, co wymaga szczególnej uwagi przy jego stosowaniu. Najistotniejsze interakcje to:

• Bezwzględnie przeciwwskazane jednoczesne stosowanie z cyklosporyną ze względu na wielokrotne zwiększenie ekspozycji na rozuwastatynę i ezetymib
• Niezalecane jednoczesne stosowanie z inhibitorami proteaz i lekami przeciwwirusowymi najnowszej generacji (sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir), które znacząco zwiększają stężenie rozuwastatyny
• Wymagające ostrożności stosowanie z gemfibrozylem i innymi fibratami, ze względu na zwiększone ryzyko miopatii i rabdomiolizy
• Wymagające dostosowania dawki rozuwastatyny w przypadku konieczności jednoczesnego stosowania z lekami znacząco zwiększającymi jej stężenie
• Wymagające monitorowania INR przy jednoczesnym stosowaniu z lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny (warfaryna, fluindion)

Przestrzeganie zaleceń dotyczących interakcji lekowych jest kluczowe dla zapewnienia bezpieczeństwa i skuteczności terapii produktem Rosuvastatin/Ezetimib Zentiva.²⁴