Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rozważając interakcje pozakonazolu z innymi lekami, należy uwzględnić zarówno wpływ innych substancji na farmakokinetykę pozakonazolu, jak i oddziaływanie pozakonazolu na metabolizm innych leków. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis mechanizmów interakcji oraz ich konsekwencje kliniczne.¹

Wpływ innych leków na pozakonazol

Pozakonazol podlega metabolizmowi poprzez UDP glukuronizację (enzymatyczna reakcja II fazy) oraz jest substratem dla p-glikoproteiny (P-gp) biorącej udział w procesach eliminacji leku. Substancje będące inhibitorami tych szlaków metabolicznych (np. werapamil, cyklosporyna, chinidyna, klarytromycyna, erytromycyna) mogą zwiększać stężenie pozakonazolu w osoczu. Z kolei induktory (np. ryfampicyna, ryfabutyna, niektóre leki przeciwdrgawkowe) mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia pozakonazolu.²

Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące interakcji pozakonazolu z poszczególnymi grupami leków:

Leki indukujące metabolizm pozakonazolu

• Ryfabutyna – podawana w dawce 300 mg raz na dobę zmniejsza Cₘₐₓ i AUC pozakonazolu odpowiednio o 57% i 51%. Jednoczesne stosowanie tych leków należy ograniczyć do sytuacji, gdy korzyści przewyższają ryzyko.³
• Efawirenz – przy dawce 400 mg raz na dobę zmniejsza Cₘₐₓ i AUC pozakonazolu odpowiednio o 45% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków, chyba że korzyści przewyższają ryzyko.⁴
• Fosamprenawir – podawanie wielokrotnej dawki (700 mg dwa razy na dobę) powoduje zmniejszenie Cₘₐₓ i AUC pozakonazolu odpowiednio o 21% i 23%. Jednoczesne stosowanie tych leków wymaga ścisłej obserwacji pacjenta pod kątem przełomowych zakażeń grzybiczych.⁵
• Fenytoina – podawana w dawce 200 mg raz na dobę zmniejsza Cₘₐₓ i AUC pozakonazolu odpowiednio o 41% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu z fenytoiną i podobnymi induktorami (karbamazepina, fenobarbital, prymidon), chyba że korzyści przewyższają ryzyko.⁶

Leki wpływające na wchłanianie pozakonazolu

• Antagoniści receptora H₂ – stosowanie cymetydyny (400 mg dwa razy na dobę) prowadzi do zmniejszenia stężenia pozakonazolu w osoczu o 39% z powodu zmniejszonego wchłaniania, prawdopodobnie w wyniku redukcji wydzielania soku żołądkowego. Należy unikać jednoczesnego stosowania z antagonistami receptora H₂, jeśli to możliwe.⁷
• Inhibitory pompy protonowej – podawanie esomeprazolu (40 mg na dobę) z 400 mg pozakonazolu zmniejsza Cₘₐₓ i AUC pozakonazolu odpowiednio o 46% i 32%. Należy unikać jednoczesnego stosowania z inhibitorami pompy protonowej, jeśli to możliwe.⁸
• Pokarm – wchłanianie pozakonazolu znacząco wzrasta podczas przyjmowania leku z jedzeniem, co ma istotne znaczenie dla odpowiedniego dawkowania i skuteczności terapii.⁹

Wpływ pozakonazolu na inne leki

Pozakonazol jest silnym inhibitorem enzymu CYP3A4, co może prowadzić do znaczącego zwiększenia ekspozycji na leki metabolizowane przez ten enzym. Stopień nasilenia interakcji może różnić się między pacjentami ze względu na zmienną ekspozycję na pozakonazol. Dodatkowo, wpływ jednoczesnego stosowania pozakonazolu na stężenie substratów CYP3A4 może wykazywać zmienność u pojedynczego pacjenta, jeśli pozakonazol nie jest przyjmowany w standaryzowany sposób z pokarmem.¹⁰

Leki przeciwwskazane do stosowania z pozakonazolem

• Terfenadyna, astemizol, cyzapryd, pimozyd, halofantryna i chinidyna – jednoczesne stosowanie pozakonazolu z tymi lekami może zwiększać ich stężenie w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadkich przypadków torsade des pointes.¹¹
• Alkaloidy sporyszu (ergotamina i dihydroergotamina) – pozakonazol może zwiększać ich stężenie w osoczu, prowadząc do zatrucia. Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.¹²
• Inhibitory reduktazy HMG-CoA metabolizowane przez CYP3A4 (symwastatyna, lowastatyna, atorwastatyna) – pozakonazol może istotnie zwiększać ich stężenie, co wiąże się z ryzykiem rabdomiolizy. Należy przerwać leczenie tymi statynami podczas stosowania pozakonazolu.¹³

Leki wymagające monitorowania i dostosowania dawki

• Alkaloidy barwinka (winkrystyna, winblastyna) – pozakonazol może zwiększać ich stężenie, co może powodować działanie neurotoksyczne i inne ciężkie działania niepożądane. Stosowanie pozakonazolu u pacjentów otrzymujących alkaloidy barwinka należy ograniczyć do przypadków, gdy nie jest dostępne inne leczenie przeciwgrzybicze.¹⁴
• Ryfabutyna – pozakonazol zwiększa Cₘₐₓ i AUC ryfabutyny odpowiednio o 31% i 72%. Należy unikać jednoczesnego stosowania, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. W przypadku terapii skojarzonej zaleca się ścisłe kontrolowanie morfologii krwi i działań niepożądanych związanych ze zwiększonym stężeniem ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowej oka).¹⁵
• Syrolimus – wielokrotne podawanie pozakonazolu (400 mg dwa razy na dobę przez 16 dni) zwiększa Cₘₐₓ i AUC syrolimusu średnio 6,7-krotnie i 8,9-krotnie. Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jeśli jest nieuniknione, należy znacznie zmniejszyć dawkę syrolimusu na początku terapii pozakonazolem i często monitorować jego stężenie.¹⁶
• Cyklosporyna – podawanie 200 mg pozakonazolu raz na dobę u pacjentów po przeszczepie serca, otrzymujących ustaloną dawkę cyklosporyny, zwiększało jej stężenie. Należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny (np. do około trzech czwartych stosowanej dawki) przy rozpoczęciu leczenia pozakonazolem.¹⁷
• Takrolimus – pozakonazol zwiększa Cₘₐₓ i AUC takrolimusu odpowiednio o 121% i 358%. Przy rozpoczęciu stosowania pozakonazolu należy zmniejszyć dawkę takrolimusu (np. do około jednej trzeciej podawanej dawki) i monitorować jego stężenie we krwi.¹⁸
• Inhibitory proteazy HIV – pozakonazol zwiększa stężenie inhibitorów proteazy HIV. Jednoczesne podawanie z atazanawirem zwiększa Cₘₐₓ i AUC atazanawiru średnio 2,6-krotnie i 3,7-krotnie. Zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych.¹⁹
• Midazolam i inne benzodiazepiny metabolizowane przez CYP3A4 – pozakonazol zwiększa Cₘₐₓ i AUC midazolamu i wydłuża jego okres półtrwania. Należy rozważyć dostosowanie dawki tych leków z uwagi na ryzyko wydłużonego działania sedacyjnego.²⁰
• Leki blokujące kanały wapniowe metabolizowane przez CYP3A4 (diltiazem, werapamil, nifedypina, nizoldypina) – zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych. Może być konieczne dostosowanie dawki.²¹
• Digoksyna – pozakonazol może zwiększać stężenie digoksyny w osoczu. Należy kontrolować jej stężenie rozpoczynając lub kończąc leczenie pozakonazolem.²²
• Pochodne sulfonylomocznika – u zdrowych ochotników otrzymujących jednocześnie pozakonazol i glipizyd obserwowano zmniejszenie glikemii. U pacjentów z cukrzycą zaleca się monitorowanie stężenia glukozy we krwi.²³
• Kwas all-trans-retynowy (ATRA) lub tretynoina – jednoczesne podawanie z pozakonazolem może zwiększać ekspozycję na tretynoinę, zwiększając ryzyko toksyczności (zwłaszcza hiperkalcemii). Należy kontrolować stężenie wapnia w surowicy i rozważyć modyfikację dawki tretynoiny.²⁴
• Wenetoklaks – jednoczesne podawanie 300 mg pozakonazolu z wenetoklaksem w dawce 50 mg i 100 mg przez 7 dni powodowało zwiększenie stężenia Cₘₐₓ wenetoklaksu odpowiednio 1,6-krotnie i 1,9-krotnie, a AUC 1,9-krotnie i 2,4-krotnie.²⁵

Interakcje z alkoholem

Chociaż w charakterystyce produktu leczniczego Posaconazole Mylan nie ma bezpośrednich danych dotyczących interakcji z alkoholem, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu. Alkohol może wpływać na aktywność enzymów wątrobowych i teoretycznie modyfikować metabolizm pozakonazolu. Ponadto, przyjmowanie alkoholu podczas stosowania pozakonazolu może nasilać działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego oraz wątroby.

Ze względu na brak konkretnych danych dotyczących interakcji pozakonazolu z alkoholem, zaleca się ostrożność i najlepiej unikanie jednoczesnego stosowania, szczególnie u pacjentów z chorobami wątroby, żołądka lub jelit. Pacjenci powinni zostać poinformowani o potencjalnym ryzyku takiego połączenia.

Tabela interakcji

Należy pamiętać, że badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Interakcje u dzieci i młodzieży mogą przebiegać odmiennie.²⁶