Właściwości farmakokinetyczne pozakonazolu

Pozakonazol wykazuje złożone właściwości farmakokinetyczne, które determinują jego zastosowanie kliniczne. Szczegółowa analiza procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku pozwala na optymalizację terapii dla różnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie pozakonazolu

Farmakokinetyka pozakonazolu charakteryzuje się linowym przebiegiem dla dawek do 800 mg przy podaniu zarówno jednorazowym, jak i wielokrotnym z bogatotłuszczowym posiłkiem. Po przekroczeniu dawki 800 mg na dobę nie obserwuje się dalszego zwiększenia stężenia leku w organizmie. Mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (t_max) wynosi 3 godziny u pacjentów przyjmujących lek po posiłku.²

Na czczo wzrost wartości AUC jest mniejszy niż proporcjonalny dla dawek powyżej 200 mg. Szczególnie istotny jest sposób dawkowania leku – u zdrowych ochotników podanie tej samej dawki dobowej (800 mg) w formie 4 dawek po 200 mg w porównaniu do 2 dawek po 400 mg zwiększa stężenie pozakonazolu w surowicy 2,6-krotnie, gdy lek jest przyjmowany na czczo.³

Wpływ pokarmu na wchłanianie pozakonazolu

Pokarm odgrywa kluczową rolę w biodostępności pozakonazolu. Wchłanianie leku podawanego w dawce 400 mg raz na dobę w trakcie lub zaraz po spożyciu posiłku bogatotłuszczowego (około 50 g tłuszczu) jest znacząco zwiększone w porównaniu do podania na czczo. W takim przypadku C_max wzrasta o około 330%, a AUC o około 360%.⁴

Zależność biodostępności od rodzaju posiłku przedstawia się następująco:

• Posiłek bogatotłuszczowy (około 50 g tłuszczu) – wartość AUC około 4 razy większa niż na czczo⁵
• Posiłek niezawierający tłuszczu lub preparat odżywczy (14 g tłuszczu) – wartość AUC około 2,6 razy większa niż na czczo⁶

Dystrybucja leku w organizmie

Pozakonazol charakteryzuje się wolnym wchłanianiem i powolnym wydalaniem z organizmu. Lek wykazuje niezwykle dużą pozorną objętość dystrybucji wynoszącą 1774 litrów, co wskazuje na rozległe przenikanie do tkanek. Pozakonazol silnie wiąże się z białkami osocza (powyżej 98%), głównie z albuminami. ^{98%), głównie z albuminami.”>7}

Metabolizm pozakonazolu

Istotną cechą farmakokinetyki pozakonazolu jest brak znaczących krążących metabolitów. Metabolity powstałe w wyniku procesów oksydacyjnych, w których uczestniczą enzymy cytochromu P450, stanowią jedynie znikomą ilość. Dlatego też inhibitory enzymów CYP450 najprawdopodobniej nie mają istotnego wpływu na stężenie pozakonazolu w organizmie.⁸

Większość metabolitów pozakonazolu stanowią pochodne glukuronidowe. Metabolity wydalone z moczem i kałem stanowią około 17% podanej dawki znakowanej radioizotopem.⁹

Eliminacja pozakonazolu

Wydalanie pozakonazolu z organizmu przebiega powoli. Średni okres półtrwania (t_½) wynosi 35 godzin, przy czym obserwowano wartości w przedziale od 20 do 66 godzin. Po podaniu znakowanego pozakonazolu (¹⁴C-pozakonazolu) stwierdzono, że lek jest wydalany głównie z kałem (77% znakowanej dawki), z czego większość (66% znakowanej dawki) stanowi niezmieniony związek.¹⁰

Droga nerkowa odgrywa niewielką rolę w eliminacji pozakonazolu – jedynie 14% znakowanej dawki jest wydzielane z moczem, przy czym mniej niż 0,2% znakowanej dawki stanowi macierzysty związek. Stan stacjonarny osiągany jest po 7 do 10 dniach podawania leku.<sup data-drug="Posaconazole Mylan" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Drogą nerkową usuwana jest niewielka część leku: 14% znakowanej dawki wydzielane jest z moczem (11

Farmakokinetyka w określonych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież (wiek poniżej 18 lat)

Badania farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży wykazały, że po podaniu dawki 800 mg pozakonazolu na dobę w dawce podzielonej w terapii inwazyjnych zakażeń grzybiczych, średnie najmniejsze stężenie leku w osoczu u 12 pacjentów w wieku 8–17 lat (776 ng/ml) było zbliżone do wartości obserwowanych w grupie 194 pacjentów w wieku 18–64 lat (817 ng/ml).¹²

Podobnie, w badaniach profilaktycznych u 10 młodocianych pacjentów (w wieku 13–17 lat) średnie stężenie pozakonazolu w stanie stacjonarnym (C_av) było porównywalne z C_av u dorosłych pacjentów (≥ 18 lat).¹³

W szerszym badaniu obejmującym 136 pacjentów pediatrycznych w wieku od 11 miesięcy do 17 lat z neutropenią, leczonych pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawkach do 18 mg/kg/dobę (podawanych w trzech dawkach podzielonych), u około 50% pacjentów osiągnięto zdefiniowaną wartość docelową stężenia (C_av między 500 ng/ml a 2500 ng/ml w 7. dniu terapii). Obserwowano zależne od wieku różnice w ekspozycji na lek – stężenia były ogólnie wyższe u pacjentów starszych (7 do <18 lat) niż u pacjentów młodszych (2 do <7 lat).<sup data-drug="Posaconazole Mylan" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniu z udziałem 136 pacjentów pediatrycznych w wieku 11 miesięcy–17 lat z neutropenią, leczonych pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawkach do 18 mg/kg/dobę podawanych w dawce podzielonej trzy razy na dobę, u około 50% pacjentów osiągnięto zdefiniowaną wartość docelową stężenia (Cav w dniu 7. między 500 ng/ml–2500 ng/ml). Ekspozycje były na ogół wyższe u pacjentów starszych (w wieku 7 do < 18 lat) niż u pacjentów młodszych (w wieku 2 do 14

Różnice związane z płcią

Parametry farmakokinetyczne pozakonazolu nie wykazują istotnych różnic między kobietami a mężczyznami.¹⁵

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (24 osoby ≥ 65 lat) zaobserwowano zwiększenie C_max o 26% oraz AUC o 29% w porównaniu z osobami młodszymi (24 badanych w wieku 18-45 lat). Pomimo tych różnic w parametrach farmakokinetycznych, profil bezpieczeństwa pozakonazolu był podobny u młodszych i starszych pacjentów, co wykazały badania skuteczności klinicznej.¹⁶

Różnice rasowe

Badania wykazały nieznaczne zmniejszenie AUC i C_max (o 16%) pozakonazolu w zawiesinie doustnej u osób rasy czarnej w porównaniu z osobami rasy białej. Profil bezpieczeństwa był jednak zbliżony w obu badanych grupach, co nie wskazuje na konieczność dostosowania dawki w zależności od rasy.¹⁷

Wpływ masy ciała

Populacyjny model farmakokinetyczny pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji i tabletek wskazuje na istotną zależność między masą ciała pacjenta a klirensem leku. U pacjentów o masie ciała powyżej 120 kg średnie stężenie w stanie stacjonarnym (C_av) ulega zmniejszeniu o 25%, natomiast u pacjentów o masie ciała poniżej 50 kg wartość C_av zwiększa się o 19%. ^{120 kg Cav ulega zmniejszeniu o 25%, a u pacjentów o masie ciała 18}

Ze względu na te zależności zaleca się, aby pacjentów o masie ciała powyżej 120 kg szczególnie monitorować w celu wykrycia ewentualnych przełomowych zakażeń grzybiczych podczas stosowania leku.¹⁹

Wpływ zaburzeń czynności nerek

W przypadku łagodnego do umiarkowanego zaburzenia czynności nerek (n=18, klirens kreatyniny ≥ 20 ml/min/1,73 m²) nie zaobserwowano istotnego wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu po jednorazowym podaniu leku w postaci zawiesiny doustnej. W związku z tym nie jest wymagana modyfikacja dawki u tych pacjentów.²⁰

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (n=6, klirens kreatyniny < 20 ml/min/1,73 m²) wartość AUC pozakonazolu była znacznie zróżnicowana, z współczynnikiem wariancji przekraczającym 96%, podczas gdy w pozostałych grupach pacjentów z niewydolnością nerek współczynnik ten wynosił poniżej 40%. Jednakże, ponieważ pozakonazol jest wydalany przez nerki tylko w niewielkim stopniu, ciężkie zaburzenie czynności nerek prawdopodobnie nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę leku, dlatego modyfikacja dawki nie jest zalecana.<sup data-drug="Posaconazole Mylan" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (n=6, Clcr 96% CV (współczynnik wariancji)], w porównaniu z pozostałymi grupami osób z niewydolnością nerek [21

Warto podkreślić, że pozakonazol nie jest usuwany z organizmu podczas hemodializy.²²

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne przeprowadzono z użyciem pojedynczej dawki doustnej 400 mg pozakonazolu w zawiesinie doustnej u pacjentów z różnym stopniem niewydolności wątroby:

W każdej grupie badano sześciu pacjentów. Nie oznaczano stężeń niezwiązanego leku, dlatego nie można wykluczyć, że mogło dojść do silniejszego wzrostu narażenia na niezwiązany pozakonazol niż stwierdzony 60% wzrost całkowitej AUC.²³

Mimo obserwowanych różnic nie zaleca się modyfikacji dawki leku u pacjentów z lekkimi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby. Należy jednak zachować ostrożność ze względu na możliwość zwiększenia stężenia leku w osoczu krwi.²⁴