Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Posaconazole Mylan 40 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące pozakonazolu, substancji czynnej produktu leczniczego Posaconazole Mylan (40 mg/ml, zawiesina doustna), obejmują wyniki badań toksyczności po wielokrotnym podaniu, wpływu na syntezę hormonów steroidowych, potencjalnej neurotoksyczności, wpływu na układ sercowo-naczyniowy, reprodukcję oraz badania genotoksyczności i rakotwórczości. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania tego leku w oparciu o przeprowadzone badania przedkliniczne.¹

Wpływ na syntezę hormonów steroidowych i czynność nadnerczy

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu pozakonazolu stwierdzono hamujący wpływ na syntezę hormonów steroidowych, co jest charakterystyczne również dla innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli. Hamujący wpływ na czynność nadnerczy obserwowano w badaniach toksyczności u szczurów i psów. Efekt ten występował przy stężeniach równych lub większych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi.²

Fosfolipidoza neuronów

U psów otrzymujących pozakonazol przez okres dłuższy niż 3 miesiące wystąpiły przypadki fosfolipidozy neuronów. Zjawisko to obserwowano przy stężeniach leku mniejszych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. Należy podkreślić, że nie zaobserwowano fosfolipidozy neuronów u małp, którym podawano lek przez okres roku.³

Wpływ na ośrodkowy i obwodowy układ nerwowy

W dwunastomiesięcznym badaniu neurotoksyczności przeprowadzonym na psach i małpach nie stwierdzono wpływu pozakonazolu na czynność ośrodkowego ani obwodowego układu nerwowego. Badania te przeprowadzono przy stężeniach większych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi.⁴

Fosfolipidoza płuc

W dwuletnim badaniu na szczurach odnotowano przypadki fosfolipidozy płuc, która powodowała rozszerzenie i niedrożność pęcherzyków płucnych. Jednakże te obserwacje niekoniecznie świadczą o możliwości wystąpienia zmian czynnościowych u ludzi.⁵

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniu farmakologicznym dotyczącym bezpieczeństwa wielokrotnego podania pozakonazolu małpom nie zaobserwowano wpływu leku na wyniki badań elektrokardiograficznych, w tym na odstęp QT i QTc. Badania te przeprowadzono przy stężeniach 4,6 razy większych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi.⁶

W analogicznym badaniu przeprowadzonym na szczurach nie wykazano cech dekompensacji serca w badaniu echokardiograficznym. Badania te wykonano przy stężeniach 1,4 razy większych od stężeń osiąganych podczas stosowania dawek terapeutycznych u ludzi.⁷

Wykazano natomiast zwiększenie wartości skurczowego ciśnienia i ciśnienia tętniczego krwi (do 29 mmHg) u szczurów i małp odpowiednio dla stężeń 1,4 i 4,6 razy większych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi.⁸

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Przeprowadzone badania wpływu pozakonazolu na reprodukcję, rozwój okołoporodowy i poporodowy u szczurów wykazały następujące odchylenia od normy:

• Zmiany w budowie układu kostnego i wady rozwojowe
• Dystocję (trudności w porodzie)
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszenie średniej liczebności miotu
• Zmniejszenie żywotności potomstwa

Efekty te obserwowano przy stężeniach mniejszych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi.⁹

U królików pozakonazol wykazywał działanie embriotoksyczne przy stężeniach większych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi.¹⁰

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, obserwowany wpływ na rozmnażanie był prawdopodobnie spowodowany wpływem leku na steroidogenezę.¹¹

Genotoksyczność i rakotwórczość

W badaniach in vitro i in vivo nie stwierdzono genotoksycznego wpływu pozakonazolu. Przeprowadzone badania działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi.¹²