Właściwości farmakodynamiczne leku pozakonazolu

Pozakonazol należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwgrzybiczych do stosowania ogólnego, pochodnych triazolowych (kod ATC: J02A C04). Substancja ta działa poprzez hamowanie 14α-demetylazy lanosterolu (CYP51), enzymu kluczowego w procesie biosyntezy ergosterolu, który stanowi istotny element błony komórkowej grzybów.¹

Spektrum mikrobiologiczne

Badania in vitro wykazały aktywność pozakonazolu wobec szerokiego spektrum drobnoustrojów grzybiczych, w tym gatunków z rodzaju Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), a także Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi oraz gatunków z rodzaju Fusarium, Rhizomucor, Mucor i Rhizopus.²

Dane z badań in vitro, których znaczenie kliniczne nie jest jeszcze w pełni ustalone, wskazują na aktywność przeciwgrzybiczą wobec innych patogenów. W badaniu obserwacyjnym obejmującym ponad 3000 klinicznych izolatów grzybów pleśniowych z lat 2010-2018, minimalne stężenie hamujące (MIC) in vitro wynosiło dla 90% grzybów innych niż Aspergillus:

• Mucorales spp. (n=81) – 2 mg/l
• Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) – 2 mg/l
• Exophiala dermatiditis (n=15) – 0,5 mg/l
• Purpureocillium lilacinum (n=21) – 1 mg/l³

Oporność na pozakonazol

W warunkach klinicznych izolowano szczepy wykazujące zmniejszoną wrażliwość na pozakonazol. Główny mechanizm oporności związany jest ze zmianą podstawników w cząsteczce białka docelowego – CYP51.⁴

W celu rozróżnienia populacji dzikich od izolatów z nabytą opornością, Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) określił epidemiologiczne wartości graniczne (ECOFF) dla szczepów Aspergillus spp.:

• Aspergillus flavus: 0,5 mg/l
• Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l
• Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l
• Aspergillus niger: 0,5 mg/l
• Aspergillus terreus: 0,25 mg/l⁵

Należy zwrócić uwagę, że obecnie brak jest wystarczających danych do określenia klinicznych wartości granicznych do oznaczania lekowrażliwości (CBP) dla Aspergillus spp. Wartości ECOFF nie są tożsame z wartościami klinicznych stężeń granicznych.⁶

Wartości graniczne lekowrażliwości

EUCAST określił następujące wartości graniczne MIC dla oceny wrażliwości na pozakonazol [wrażliwy (S), oporny (R)]:

Aktualnie brak jest wystarczających danych do określenia klinicznych wartości granicznych dla innych gatunków z rodzaju Candida. ^{0,06 mg/l, Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l, Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l, Candida dubliniensis : S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających określić kliniczne wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości dla innych gatunków z rodzaju Candida.”>7}

Leczenie skojarzone z innymi lekami przeciwgrzybiczymi

Stosowanie skojarzonego leczenia przeciwgrzybiczego nie powinno zmniejszać skuteczności pozakonazolu ani innych leków przeciwgrzybiczych. Jednakże obecnie nie ma jednoznacznych dowodów klinicznych wskazujących na zwiększoną skuteczność terapeutyczną w przypadku leczenia skojarzonego.⁸

Zależności farmakokinetyczne i (lub) farmakodynamiczne

Obserwowano istotną korelację między proporcją całkowitej ekspozycji na lek i MIC (AUC/MIC) a wynikiem leczenia. Wskaźnik krytyczny dla pacjentów zakażonych grzybami z rodzaju Aspergillus wynosi około 200. Szczególnie ważne jest osiągnięcie maksymalnego stężenia leku w osoczu u pacjentów z zakażeniami grzybami z rodzaju Aspergillus.⁹

Doświadczenie kliniczne

Aspergiloza inwazyjna

Ocenę skuteczności pozakonazolu w leczeniu inwazyjnej aspergilozy przeprowadzono w nieporównawczym badaniu (Badanie 0041) u pacjentów wymagających terapii ratującej życie. W badaniu tym stosowano pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej w dawce podzielonej 800 mg/dobę u pacjentów z aspergilozą oporną na amfoterycynę B (w tym na liposomalną postać leku) lub itrakonazol, lub u pacjentów nietolerujących tych leków.¹⁰

Rezultaty kliniczne porównano z wynikami z zewnętrznej grupy kontrolnej, uzyskanymi na podstawie retrospektywnego przeglądu dokumentacji medycznej. Zewnętrzna grupa kontrolna składała się z 86 pacjentów leczonych dostępnymi metodami, głównie w tym samym czasie i w tych samych ośrodkach, co pacjenci leczeni pozakonazolem. Większość przypadków aspergilozy (88% w grupie pozakonazolu i 79% w grupie kontrolnej) uznano za oporną na wcześniejsze leczenie.¹¹

Pod koniec leczenia dobra odpowiedź (pełne lub częściowe wyleczenie) wystąpiła u 42% pacjentów otrzymujących pozakonazol w porównaniu z 26% pacjentów z grupy zewnętrznej. Ze względu na brak randomizacji i prospektywnego charakteru badania porównania z zewnętrzną grupą kontrolną należy interpretować z ostrożnością.¹²

Fuzarioza

W badaniach klinicznych skutecznie leczono pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej, 11 z 24 pacjentów z udowodnioną lub prawdopodobną fuzariozą. Mediana czasu leczenia wynosiła 124 dni (maksymalny czas leczenia 212 dni). Spośród 18 pacjentów, którzy nie tolerowali lub mieli zakażenie oporne na amfoterycynę B lub itrakonazol, siedmiu pacjentów uznano za reagujących na leczenie.¹³

Chromoblastomikoza/Grzybniak

W badaniach klinicznych pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowany w dawce podzielonej, skutecznie leczył 9 z 11 pacjentów. Mediana czasu leczenia wynosiła 268 dni (maksymalny czas leczenia 377 dni). U pięciu pacjentów zdiagnozowano chromoblastomikozę wywołaną przez Fonsecaea pedrosoi, natomiast u 4 stwierdzono grzybniaka, wywołanego głównie przez gatunki z rodzaju Madurella.¹⁴

Kokcydioidomikoza

W przypadku kokcydioidomikozy, 11 z 16 pacjentów leczono skutecznie (z pełnym lub częściowym ustąpieniem wyjściowych objawów przedmiotowych i podmiotowych pod koniec leczenia) pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana czasu leczenia wynosiła 296 dni (maksymalnie 460 dni).¹⁵

Leczenie wrażliwej na azole kandydozy jamy ustnej i gardła (OPC)

Skuteczność pozakonazolu w leczeniu kandydozy jamy ustnej i gardła oceniono w randomizowanym, zaślepionym ze strony oceniającego, kontrolowanym badaniu u pacjentów zakażonych HIV z kandydozą jamy ustnej i gardła wrażliwą na azole (przed rozpoczęciem leczenia od większości pacjentów izolowano C. albicans). Główną zmienną skuteczności był współczynnik odpowiedzi klinicznej (określany jako wyleczenie lub poprawa) po 14 dniach leczenia.¹⁶

W badaniu pacjenci otrzymywali pozakonazol lub flukonazol w postaci zawiesiny doustnej. Dawkowanie obejmowało 100 mg dwa razy na dobę w ciągu pierwszego dnia, a następnie 100 mg raz na dobę przez 13 dni zarówno dla pozakonazolu, jak i flukonazolu.¹⁷

Wyniki badania wskazują, że współczynnik odpowiedzi klinicznej dla pozakonazolu był porównywalny z flukonazolem zarówno w 14. dniu leczenia, jak i 4 tygodnie po jego zakończeniu:

Współczynnik odpowiedzi klinicznej obliczano jako stosunek liczby pacjentów, u których osiągnięto odpowiedź kliniczną (wyleczenie lub poprawa), do całkowitej liczby pacjentów uwzględnionych w analizie.¹⁸

Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym (IFIs)

Przeprowadzono dwa randomizowane, kontrolowane badania dotyczące profilaktycznego stosowania pozakonazolu u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych.¹⁹

Badanie 316 było randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem porównującym pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg trzy razy na dobę) z flukonazolem w postaci kapsułek (400 mg raz na dobę) u pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych z chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD). Głównym punktem końcowym były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w 16 tygodniu po randomizacji, oceniane przez niezależny zespół ekspertów nieznający stosowanego leczenia. Większość pacjentów (377/600; [63%]) miała na początku leczenia ostrą GVHD stopnia 2. lub 3., lub przewlekłą zaawansowaną postać GVHD (195/600; [32,5%]). Średni czas leczenia wynosił 80 dni dla pozakonazolu i 77 dni dla flukonazolu.²⁰

Badanie 1899 było randomizowanym, zaślepionym dla oceniającego badaniem porównującym pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg trzy razy na dobę) z flukonazolem w postaci zawiesiny (400 mg raz na dobę) lub itrakonazolem w postaci roztworu doustnego (200 mg dwa razy na dobę) u pacjentów z neutropenią otrzymujących cytotoksyczną chemioterapię z powodu ostrej białaczki szpikowej lub zespołu mielodysplastycznego. Głównym punktem końcowym były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w czasie leczenia, oceniane przez niezależny zespół ekspertów. Najczęstszą chorobą podstawową była nowozdiagnozowana ostra białaczka szpikowa (435/602; [72%]). Średni czas leczenia wynosił 29 dni dla pozakonazolu i 25 dni dla flukonazolu i itrakonazolu.²¹

W obu badaniach dotyczących profilaktyki najczęstszym zakażeniem z przełamania była aspergiloza. U pacjentów otrzymujących profilaktycznie pozakonazol, w porównaniu z pacjentami z grup kontrolnych, występowało mniej zakażeń Aspergillus z przełamania.²²

Poniższe tabele przedstawiają wyniki badań dotyczących profilaktyki inwazyjnych zakażeń grzybiczych:

W badaniu 1899 obserwowano istotne statystycznie zmniejszenie śmiertelności ogólnej na korzyść pozakonazolu [POS 49/304 (16%) vs. FLU/ITZ 67/298 (22%); p= 0,048]. Na podstawie analizy Kaplana-Meiera stwierdzono, że prawdopodobieństwo przeżycia do dnia 100. po randomizacji było istotnie wyższe u pacjentów otrzymujących pozakonazol. To zwiększenie przeżycia wykazano zarówno przy analizie wszystkich przyczyn śmierci (P= 0,0354), jak i zgonów związanych z IFI (P = 0,0209).²³

W badaniu 316 ogólna śmiertelność była podobna (POS, 25%; FLU, 28%), natomiast odsetek zgonów związanych z IFI był istotnie mniejszy w grupie otrzymującej pozakonazol (4/301) w porównaniu do grupy otrzymującej flukonazol (12/299; P= 0,0413).²⁴

Dzieci i młodzież

Nie można zalecić żadnej dawki pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej do stosowania u dzieci i młodzieży. Określono natomiast bezpieczeństwo stosowania i skuteczność innych postaci farmaceutycznych pozakonazolu (dojelitowy proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny doustnej; koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat do poniżej 18 lat.²⁵

Ocena badania EKG

Przed podaniem i w czasie stosowania pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę z bogatotłuszczowym posiłkiem) wykonano wielokrotne badania EKG u 173 zdrowych ochotników (mężczyzn i kobiet) w wieku od 18 do 85 lat. Badania prowadzono w tym samym czasie, w okresie 12 godzin. W porównaniu z wartościami sprzed podania leku nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie zmian w średniej długości odstępu QTc (QT skorygowany wg Fridericia).²⁶