Właściwości farmakodynamiczne leku Fragmin

Dalteparyna sodowa, substancja czynna leku Fragmin, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwzakrzepowych, jako pochodna heparyny (kod ATC: B01A B04). Jest to heparyna drobnocząsteczkowa o średniej masie cząsteczkowej 6 000 daltonów, pozyskiwana ze śluzówki jelita świńskiego. Działanie przeciwzakrzepowe dalteparyny sodowej wynika przede wszystkim z jej zdolności do nasilania hamującego działania antytrombiny (AT) na aktywność czynnika Xa oraz trombinę.¹

Mechanizm działania

Charakterystyczną cechą mechanizmu działania dalteparyny sodowej jest silniejsze hamowanie aktywności czynnika Xa w porównaniu do wpływu na wydłużenie czasu krzepnięcia osocza (APTT). Ponadto, Fragmin wywiera słabszy wpływ na czynność płytek krwi i ich adhezję w porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną, co przekłada się na mniejszy wpływ na pierwotną hemostazę. Właściwości przeciwzakrzepowe dalteparyny sodowej są również związane z jej oddziaływaniem na ścianę naczyń krwionośnych oraz na układ fibrynolizy.²

Skuteczność kliniczna w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

Badanie PREVENT

Skuteczność dalteparyny sodowej w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej wykazano w randomizowanym, kontrolowanym placebo, podwójnie zaślepionym badaniu PREVENT. W badaniu uczestniczyło 3700 pacjentów z ostrym stanem chorobowym wymagającym hospitalizacji trwającej co najmniej 4 dni, którzy byli unieruchomieni w ostatnim czasie (≤3 dni), rozumianych jako pacjenci pozostający w łóżku w ciągu dnia. Wyniki badania wykazały istotne statystycznie zmniejszenie częstości występowania klinicznie istotnych żylnych epizodów zakrzepowo-zatorowych u pacjentów otrzymujących Fragmin o 45% w porównaniu do grupy otrzymującej placebo.³

Częstość występowania incydentów obejmujących pierwotny punkt końcowy wynosiła 2,77% w grupie otrzymującej Fragmin w porównaniu do 4,96% w grupie otrzymującej placebo (różnica -2,19%, 95% przedział ufności: -3,57 do -0,81; p=0,0015). Wyniki badania wskazują na klinicznie istotne zmniejszenie ryzyka wystąpienia zatorowości żylnej u pacjentów otrzymujących Fragmin.⁴

Badanie PROTECT

W międzynarodowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu wieloośrodkowym PROTECT (Prophylaxis for Thromboembolism in Critical Care Trial) porównano przeciwzakrzepowe działanie dalteparyny w dawce 5 000 j.m. podawanej raz na dobę z heparyną niefrakcjonowaną w dawce 5 000 j.m. podawanej dwa razy na dobę u 3 746 pacjentów krytycznie chorych, którzy zostali skierowani na oddział intensywnej terapii (OIOM) na co najmniej 3 dni. Badanie objęło zarówno pacjentów z przyczynami medycznymi (76%), jak i poddanych zabiegom chirurgicznym.⁵

Pierwotnym punktem końcowym badania była proksymalna zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych, co wykazano podczas okresowego badania ultradźwiękowego z kompresją. Około 90% pacjentów wymagało wentylacji mechanicznej. Leczenie produktem było dozwolone przez czas pobytu w oddziale intensywnej terapii przez maksymalnie 90 dni, przy czym średni czas trwania badania produktu w obu grupach wynosił 7 dni (rozstęp interkwartylowy: 4 do 12 dni).⁶

W badaniu dokonano zaślepionej oceny zdarzeń zakrzepowych i krwawień. Nie wykazano istotnej różnicy w odniesieniu do epizodów proksymalnej zakrzepicy żył głębokich pomiędzy grupą pacjentów stosujących dalteparynę (5,1%) a grupą pacjentów stosujących heparynę niefrakcjonowaną (5,8%), przy współczynniku ryzyka 0,92 (95% CI: 0,68 do 1,23; p=0,57).⁷

Natomiast obserwowano znaczące 49% zmniejszenie ryzyka wystąpienia wtórnego punktu końcowego, jakim była zatorowość płucna, w grupie pacjentów stosujących dalteparynę (bezwzględna różnica 1,0%; 95% CI: 0,30 do 0,88; p=0,01). Nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy grupami w odsetkach epizodów dużych krwawień (współczynnik ryzyka: 1,00; 95% CI: 0,75 do 1,34; p=0,98) ani śmierci w trakcie pobytu w szpitalu (współczynnik ryzyka: 0,92; 95% CI: 0,80 do 1,05; p=0,21).⁸

Badania kliniczne w hemodializie

Badanie Parrot (A6301091) było otwartym badaniem fazy IIIb z udziałem dorosłych pacjentów w wieku od 18 do 85 lat, mającym na celu optymalizację leczenia zapobiegającego krzepnięciu krwi w krążeniu pozaustrojowym podczas zabiegów hemodializy u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek.⁹

Podsumowanie profilu farmakodynamicznego

Fragmin (dalteparyna sodowa) wykazuje wyraźne działanie przeciwzakrzepowe poprzez selektywne hamowanie aktywności czynnika Xa przy minimalnym wpływie na czas krzepnięcia osocza. Ten profil farmakodynamiczny zapewnia skuteczną profilaktykę przeciwzakrzepową przy zmniejszonym ryzyku zaburzeń hemostazy w porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną. Badania kliniczne potwierdzają skuteczność leku w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów unieruchomionych z powodu ostrej choroby oraz u pacjentów krytycznie chorych przebywających na oddziałach intensywnej terapii, gdzie wykazano przewagę dalteparyny nad heparyną niefrakcjonowaną w redukcji ryzyka zatorowości płucnej. Lek znajduje również zastosowanie w zapobieganiu krzepnięciu krwi w krążeniu pozaustrojowym podczas zabiegów hemodializy u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek.¹⁰