Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu

Flukonazol charakteryzuje się podobnymi właściwościami farmakokinetycznymi zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym. Poniżej opisano szczegółowo procesy, jakim podlega lek w organizmie, z uwzględnieniem specyficznych grup pacjentów.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym flukonazol wchłania się bardzo dobrze, osiągając biodostępność przekraczającą 90% wartości obserwowanych po podaniu dożylnym. Istotnym aspektem jest fakt, że przyjmowanie pokarmu nie zakłóca procesu wchłaniania leku. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko – między 0,5 a 1,5 godziny od przyjęcia dawki na czczo. Okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza wynosi około 30 godzin, co umożliwia stosowanie dawkowania raz na dobę. Stężenia w osoczu wykazują liniową zależność od dawki. Przy wielokrotnym podawaniu pojedynczej dawki dobowej, stężenie odpowiadające 90% stężenia stanu stacjonarnego osiągane jest po 4–5 dniach. Stosując dawkę nasycającą (podwójna dawka dobowa podana w ciągu pierwszej doby), można przyspieszyć osiągnięcie 90% stężenia stanu stacjonarnego już do drugiego dnia terapii.²

Dystrybucja

Objętość dystrybucji flukonazolu jest zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie. Lek w niewielkim stopniu (11–12%) wiąże się z białkami osocza, co sprzyja jego penetracji do tkanek. Flukonazol charakteryzuje się doskonałą penetracją do wszystkich płynów ustrojowych. W ślinie i plwocinie osiąga stężenia porównywalne do stężeń w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie leku w płynie mózgowo-rdzeniowym sięga 80% stężenia osoczowego.³

Szczególnie wysokie stężenia flukonazolu, przekraczające wartości osoczowe, osiągane są w strukturach skóry: warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej oraz gruczołach potowych. Lek wykazuje właściwości kumulacyjne w warstwie rogowej. Przy dawkowaniu 50 mg na dobę, po 12 dniach terapii stężenie flukonazolu w warstwie rogowej wynosiło 73 μg/g, a 7 dni po zakończeniu leczenia utrzymywało się nadal na poziomie 5,8 μg/g. Przy schemacie dawkowania 150 mg raz na tydzień, stężenie w warstwie rogowej w 7. dniu wynosiło 23,4 μg/g i utrzymywało się na poziomie 7,1 μg/g jeszcze 7 dni po podaniu drugiej dawki.⁴

Flukonazol dobrze penetruje również do paznokci. Po czterech miesiącach stosowania dawki 150 mg raz na tydzień, stężenie flukonazolu wynosiło 4,05 μg/g w zdrowych paznokciach i 1,8 μg/g w paznokciach zmienionych chorobowo. Co ważne, lek można było wykryć w próbkach paznokci nawet 6 miesięcy po zakończeniu terapii, co wskazuje na długotrwałe utrzymywanie się leku w tej strukturze.⁵

Metabolizm

Flukonazol podlega metabolizmowi w bardzo ograniczonym zakresie. Badania z użyciem znakowanej radioaktywnie substancji wykazały, że jedynie 11% flukonazolu wydalane jest z moczem w postaci metabolitów. Lek jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4, co może prowadzić do interakcji z innymi lekami metabolizowanymi przez te enzymy. Należy szczególnie podkreślić, że flukonazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19.⁶

Wydalanie

Okres półtrwania flukonazolu w osoczu wynosi około 30 godzin. Główną drogą eliminacji leku są nerki – około 80% przyjętej dawki występuje w moczu w postaci niezmienionej. Klirens flukonazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny, co ma istotne znaczenie kliniczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W krążącej krwi nie stwierdzono obecności metabolitów flukonazolu.⁷

Długi okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza ma istotne implikacje kliniczne – uzasadnia stosowanie pojedynczej dawki w kandydozie pochwy oraz umożliwia podawanie leku raz na dobę lub nawet raz na tydzień w innych wskazaniach.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <20 mL/min) dochodzi do znaczącego wydłużenia okresu półtrwania flukonazolu – z 30 do 98 godzin. W związku z tym konieczne jest odpowiednie zmniejszenie dawki leku w tej grupie pacjentów. Warto podkreślić, że flukonazol można skutecznie usunąć za pomocą hemodializy, a w mniejszym stopniu podczas dializy otrzewnowej. Podczas 3-godzinnej sesji hemodializy eliminacji ulega około 50% flukonazolu z krwi.⁹

Kobiety karmiące piersią

Przeprowadzono specjalistyczne badanie farmakokinetyczne u dziesięciu kobiet karmiących piersią, które tymczasowo lub na stałe przerwały karmienie. Analizowano stężenia flukonazolu w osoczu i mleku przez 48 godzin po podaniu pojedynczej dawki 150 mg flukonazolu. Wykazano, że lek przenika do mleka kobiecego, osiągając średnie stężenie wynoszące około 98% stężenia oznaczonego w osoczu. Średnie maksymalne stężenie flukonazolu w mleku wynosiło 2,61 mg/L i było osiągane po 5,2 godzinach od podania dawki.¹⁰

Na podstawie tych danych oszacowano dzienną dawkę flukonazolu, jaką otrzymałoby dziecko karmione piersią. Przy założeniu średniego spożycia mleka 150 mL/kg mc. na dobę i w oparciu o średnią wartość maksymalnego stężenia w mleku, dawka ta wynosi 0,39 mg/kg mc. na dobę. Stanowi to około 40% zalecanej dawki dla noworodków (w wieku < 2 tygodni) lub 13% zalecanej dawki dla niemowląt z kandydozą błony śluzowej.¹¹

Populacja pediatryczna

Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania flukonazolu u dzieci pochodzą z 5 badań (2 badania z pojedynczą dawką, 2 badania z dawkami wielokrotnymi, 1 badanie u wcześniaków) oraz z dodatkowego badania, w którym lek stosowano ze względów humanitarnych.¹²

U dzieci w wieku od 9 miesięcy do 15 lat, po podaniu flukonazolu w dawce 2-8 mg/kg mc., obserwowano pole pod krzywą (AUC) wynoszące około 38 μg·h/mL (dla dawki 1 mg/kg mc.). Średni okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza mieścił się w granicach 15-18 godzin. Objętość dystrybucji po wielokrotnym podawaniu wynosiła około 880 mL/kg mc. Dłuższy okres półtrwania w osoczu (około 24 godzin) obserwowano po podaniu pojedynczej dawki.¹³

U młodszych dzieci w wieku od 11 dni do 11 miesięcy, po podaniu pojedynczej dawki 3 mg/kg masy ciała dożylnie, obserwowano porównywalne wartości okresu półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji. Objętość dystrybucji w tej grupie wiekowej wynosiła około 950 mL/kg mc.¹⁴

Doświadczenie w stosowaniu flukonazolu u noworodków jest znacznie bardziej ograniczone i dotyczy głównie wcześniaków. W badaniu farmakokinetycznym u 12 wcześniaków urodzonych średnio po około 28 tygodniach ciąży (średnia masa urodzeniowa 0,9 kg, zakres 0,75-1,1 kg), pierwszą dawkę podano średnio w 24. godzinie życia (zakres 9-36 godzin). Badanie ukończyło siedmiu pacjentów, którzy otrzymali maksymalnie pięć infuzji dożylnych flukonazolu w dawce 6 mg/kg mc., podawanych co 72 godziny.¹⁵

U wcześniaków zaobserwowano następujące parametry farmakokinetyczne:

• Okres półtrwania: 74 godziny (zakres 44-185) w dniu 1., z tendencją do skrócenia do 53 godzin (zakres 30-131) w dniu 7. i 47 godzin (zakres 27-68) w dniu 13.¹⁶
• Pole pod krzywą (AUC): 271 μg·h/mL (zakres 173-385) w dniu 1., ze wzrostem do 490 μg·h/mL (zakres 292-734) w dniu 7. i ponownym spadkiem do 360 μg·h/mL (zakres 167-566) w dniu 13.¹⁷
• Objętość dystrybucji: 1183 mL/kg (zakres 1070-1470) w dniu 1., ze wzrostem do 1184 mL/kg (zakres 510-2130) w dniu 7. i 1328 mL/kg (zakres 1040-1680) w dniu 13.¹⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

Przeprowadzono specjalistyczne badanie farmakokinetyczne u 22 osób w wieku ≥65 lat, którym podano pojedynczą dawkę 50 mg flukonazolu doustnie. Dziesięciu z tych pacjentów równocześnie przyjmowało leki moczopędne. Zaobserwowano następujące parametry:

• Maksymalne stężenie (Cmax): 1,54 μg/mL, osiągnięte po 1,3 godziny od podania dawki
• Pole pod krzywą (AUC): 76,4±20,3 μg·h/mL
• Średni okres półtrwania: 46,2 godziny¹⁹

Wszystkie powyższe parametry farmakokinetyczne są wyższe od analogicznych wartości obserwowanych u młodych ochotników płci męskiej. Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych nie wpływało istotnie na wartości AUC ani Cmax. U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono ponadto niższe wartości klirensu kreatyniny (74 mL/min), mniejszy odsetek leku wydalanego w niezmienionej postaci z moczem w ciągu 24 godzin (22%) oraz niższy klirens flukonazolu (0,124 mL/min/kg mc.) w porównaniu z młodszymi pacjentami. Zmiany farmakokinetyki flukonazolu obserwowane u pacjentów w podeszłym wieku są prawdopodobnie związane z fizjologicznym osłabieniem czynności nerek charakterystycznym dla tej grupy wiekowej.²⁰

Tabelaryczne zestawienie parametrów farmakokinetycznych flukonazolu