Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania flukonazolu

Dane przedkliniczne dotyczące flukonazolu, substancji czynnej preparatu Flumycon, wskazują na ograniczone znaczenie obserwowanych efektów dla zastosowania klinicznego. Należy podkreślić, że wpływ zaobserwowany w badaniach nieklinicznych wystąpił po dawkach powodujących narażenie znacząco wyższe niż to, które występuje u ludzi podczas standardowej terapii. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań przedklinicznych w poszczególnych obszarach bezpieczeństwa.¹

Potencjał rakotwórczy

Długoterminowe badania potencjału rakotwórczego flukonazolu przeprowadzono na myszach i szczurach, którym podawano lek przez okres 24 miesięcy. Zastosowane dawki doustne wynosiły 2,5, 5 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę, co odpowiada około 2-7-krotności dawki zalecanej u ludzi. Wyniki tych badań nie wykazały potencjału rakotwórczego flukonazolu u badanych gatunków zwierząt. Jedyną istotną obserwacją było częstsze występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców szczurów otrzymujących flukonazol w dawkach 5 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę.²

Potencjał mutagenny

Flukonazol został poddany szeregowi badań mutagenności zarówno z aktywacją metaboliczną, jak i bez niej. Testy przeprowadzono na 4 szczepach Salmonella typhimurium oraz na komórkach L5178Y chłoniaka u myszy. W żadnym z tych badań flukonazol nie wykazywał działania mutagennego. Dodatkowo przeprowadzono badania cytogenetyczne oceniające potencjał wywoływania mutacji chromosomalnych. Badania te obejmowały:³

• Badania in vivo – wykonane na komórkach szpiku kostnego myszy po podaniu doustnym flukonazolu
• Badania in vitro – przeprowadzone na ludzkich limfocytach poddanych działaniu flukonazolu w stężeniu 1000 μg/mL

W żadnym z powyższych badań cytogenetycznych nie stwierdzono wystąpienia mutacji chromosomalnych, co potwierdza brak potencjału genotoksycznego flukonazolu.⁴

Wpływ na płodność

Badania wpływu flukonazolu na płodność przeprowadzono na samcach i samicach szczurów. Nie stwierdzono negatywnego wpływu na płodność zwierząt przy zastosowaniu następujących dawek:

• Podanie doustne: 5, 10 lub 20 mg/kg masy ciała na dobę
• Podanie pozajelitowe: 5, 25 lub 75 mg/kg masy ciała

Powyższe wyniki wskazują, że flukonazol w badanych dawkach nie wpływa na zdolności reprodukcyjne szczurów.⁵

Wpływ na rozwój płodu

Badania przedkliniczne wykazały zależny od dawki wpływ flukonazolu na rozwój płodu. Szczegółowe obserwacje obejmowały:

• Dawki 5 lub 10 mg/kg masy ciała – brak działania na płód
• Dawki 25 oraz 50 mg/kg masy ciała i większe – stwierdzono więcej rodzajów zmian anatomicznych u płodów (dodatkowe żebra, poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego) oraz opóźnienie kostnienia
• Dawki w zakresie od 80 mg/kg masy ciała do 320 mg/kg masy ciała – zwiększona śmiertelność zarodków szczurzych oraz wady płodu obejmujące falistość żeber, rozszczep podniebienia i nieprawidłowe kostnienie twarzoczaszki

Powyższe wyniki wskazują na teratogenne działanie flukonazolu, jednak wyłącznie przy dawkach wielokrotnie przekraczających dawki stosowane klinicznie u ludzi.⁶

Wpływ na przebieg porodu

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano, że flukonazol może wpływać na przebieg porodu u szczurów. Obserwacje obejmowały:

• Dawka doustna 20 mg/kg masy ciała – nieznaczne opóźnienie rozpoczęcia porodu
• Dawka dożylna 20 mg/kg masy ciała lub 40 mg/kg masy ciała – przedłużony poród u niektórych samic

Zaburzenia porodu występujące po podaniu flukonazolu w powyższych dawkach powodowały niewielkie zwiększenie liczby płodów martwych oraz zmniejszenie przeżywalności noworodków. Ten wpływ na poród jest zgodny z zależnymi od gatunku właściwościami zmniejszania stężenia estrogenów przez duże dawki flukonazolu. Co istotne, podobnych zmian hormonalnych nie stwierdzano u kobiet leczonych flukonazolem, co wskazuje na gatunkową specyficzność tego efektu.⁷

Znaczenie kliniczne danych przedklinicznych

Należy podkreślić, że efekty toksyczne obserwowane w badaniach przedklinicznych flukonazolu występowały przy dawkach wielokrotnie przekraczających dawki stosowane terapeutycznie u ludzi. Dlatego też wyniki te mają ograniczone znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania flukonazolu w praktyce klinicznej. Nie stwierdzono potencjału rakotwórczego ani mutagennego przy dawkach porównywalnych z dawkami terapeutycznymi, a efekty teratogenne i wpływ na poród obserwowano wyłącznie przy dawkach znacznie przekraczających stosowane u ludzi.⁸