Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Flukonazol, będący umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19 cytochromu P450, wykazuje liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi. Warto zaznaczyć, że hamujący wpływ flukonazolu na enzymy może utrzymywać się przez 4-5 dni po zakończeniu leczenia, co wynika z długiego okresu półtrwania tej substancji.¹

Produkty lecznicze, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest przeciwwskazane

Ze względu na ryzyko poważnych zaburzeń rytmu serca i potencjalnie śmiertelnych powikłań, jednoczesne stosowanie flukonazolu jest przeciwwskazane z następującymi lekami:²

• Cyzapryd – jednoczesne podawanie może powodować zaburzenia kardiologiczne, w tym częstoskurcz komorowy torsade de pointes, poprzez znaczące zwiększenie stężenia cyzaprydu w osoczu i wydłużenie odstępu QTc³
• Terfenadyna – flukonazol w dawce 400 mg lub większej znacznie zwiększa stężenie terfenadyny w osoczu, co może prowadzić do ciężkich zaburzeń rytmu serca związanych z wydłużeniem odstępu QTc⁴
• Astemizol – jednoczesne stosowanie może zmniejszać klirens astemizolu, zwiększając jego stężenie w surowicy, co może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu typu torsade de pointes⁵
• Pimozyd – flukonazol może hamować metabolizm pimozydu, co może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu typu torsade de pointes⁶
• Chinidyna – może dojść do zahamowania metabolizmu chinidyny, co wiąże się z wydłużeniem odstępu QT i ryzykiem zaburzeń rytmu typu torsade de pointes⁷
• Erytromycyna – jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużony odstęp QT, zaburzenia rytmu typu torsade de pointes), co może prowadzić do nagłej śmierci z przyczyn sercowych⁸

Produkty lecznicze, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest niezalecane

Halofantryna – flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu poprzez hamowanie CYP3A4, co zwiększa ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, zaburzenia rytmu typu torsade de pointes) oraz ryzyko nagłej śmierci sercowej⁹

Produkty lecznicze, których jednoczesne stosowanie wymaga szczególnej ostrożności

Amiodaron – jednoczesne stosowanie może prowadzić do wydłużenia odstępu QT, szczególnie przy wyższych dawkach flukonazolu (800 mg)¹⁰

Wpływ innych produktów leczniczych na flukonazol

• Ryfampicyna – powoduje zmniejszenie AUC flukonazolu o 25% i skrócenie okresu półtrwania o 20%. U pacjentów przyjmujących jednocześnie ryfampicynę może być konieczne zwiększenie dawki flukonazolu¹¹
• Hydrochlorotiazyd – stosowanie wielu dawek hydrochlorotiazydu może prowadzić do wzrostu stężenia flukonazolu w osoczu o około 40%, jednak efekt ten zwykle nie wymaga modyfikacji dawkowania flukonazolu¹²

Wpływ flukonazolu na inne produkty lecznicze

Produkty lecznicze immunosupresyjne

• Cyklosporyna – flukonazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu w dawce 200 mg na dobę z cyklosporyną (2,7 mg/kg mc/dobę) obserwowano 1,8-krotne zwiększenie AUC cyklosporyny. Konieczne może być zmniejszenie dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia¹³
• Ewerolimus – flukonazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w surowicy poprzez inhibicję CYP3A4¹⁴
• Syrolimus – flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu poprzez hamowanie metabolizmu z udziałem CYP3A4 i P-glikoproteiny. Konieczne może być dostosowanie dawkowania syrolimusu w zależności od stężenia¹⁵
• Takrolimus – flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie takrolimusu podawanego doustnie poprzez hamowanie metabolizmu przez CYP3A4 w jelitach. Zwiększone stężenia takrolimusu wiążą się z ryzykiem nefrotoksyczności¹⁶

Leki przeciwzakrzepowe

Podczas jednoczesnego stosowania flukonazolu i warfaryny czas protrombinowy może wydłużyć się nawet 2-krotnie, co zwiększa ryzyko krwawień. W badaniach porejestracyjnych notowano przypadki krwawień (siniaki, krwawienie z nosa, krwawienia z przewodu pokarmowego, krwiomocz i smoliste stolce) u pacjentów otrzymujących jednocześnie flukonazol i warfarynę. U pacjentów przyjmujących jednocześnie pochodne kumaryny lub indanedionu i flukonazol należy regularnie kontrolować czas protrombinowy i w razie potrzeby modyfikować dawkę leku przeciwzakrzepowego.¹⁷

Benzodiazepiny (krótko działające)

Flukonazol może znacząco wpływać na farmakokinetykę krótko działających benzodiazepin, takich jak midazolam i triazolam, metabolizowanych przez CYP3A4:

• Midazolam – flukonazol w dawce 200 mg zwiększa AUC midazolamu podawanego doustnie 3,7-krotnie i wydłuża okres półtrwania 2,2-krotnie¹⁸
• Triazolam – flukonazol w dawce 200 mg na dobę zwiększa AUC triazolamu 4,4-krotnie i okres półtrwania 2,3-krotnie, co powoduje nasilone i przedłużone działanie triazolamu¹⁹

Przy jednoczesnym stosowaniu benzodiazepin z flukonazolem zaleca się zmniejszenie dawek benzodiazepin oraz dokładne monitorowanie pacjenta.²⁰

Inne istotne interakcje z lekami

• Abrocytynib – flukonazol zwiększa ekspozycję na abrocytynib o 155%, co wymaga dostosowania dawki abrocytynibu²¹
• Alfentanyl – flukonazol w dawce 400 mg zwiększa AUC10 alfentanylu 2-krotnie poprzez hamowanie CYP3A4, co może wymagać modyfikacji dawki alfentanylu²²
• Amitryptylina, nortryptylina – flukonazol nasila działanie tych leków, może być konieczna modyfikacja dawkowania²³
• Fentanyl – opisano przypadek śmiertelnego zatrucia w wyniku interakcji fentanylu z flukonazolem. Flukonazol znacząco opóźnia eliminację fentanylu, co zwiększa ryzyko depresji oddechowej²⁴
• Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny) – flukonazol zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy poprzez hamowanie metabolizmu statyn. Konieczne może być stosowanie niższych dawek statyn²⁵
• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) – flukonazol zwiększa Cmax i AUC leków z tej grupy. Przy jednoczesnym stosowaniu zaleca się częste kontrolowanie występowania działań niepożądanych²⁶
• Pochodne sulfonylomocznika – flukonazol wydłuża okresy półtrwania doustnych pochodnych sulfonylomocznika w surowicy. Przy jednoczesnym stosowaniu zaleca się częste kontrolowanie stężenia glukozy we krwi²⁷
• Zydowudyna – flukonazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74% oraz wydłuża okres półtrwania o około 128%. Należy monitorować pacjentów pod kątem działań niepożądanych związanych z zydowudyną²⁸

Interakcje flukonazolu z alkoholem

Flukonazol jest metabolizowany w wątrobie przy udziale enzymów cytochromu P450, podobnie jak alkohol. Jednoczesne spożywanie alkoholu podczas terapii flukonazolem może prowadzić do następujących konsekwencji:

• Zwiększone obciążenie wątroby – zarówno flukonazol, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie, co może powodować dodatkowe obciążenie tego narządu i zwiększać ryzyko uszkodzenia hepatocytów
• Nasilenie działań niepożądanych – alkohol może nasilać działania niepożądane flukonazolu, takie jak zawroty głowy, senność i zaburzenia równowagi, co może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn
• Potencjalne interakcje farmakokinetyczne – alkohol może wpływać na metabolizm flukonazolu, co może teoretycznie zmieniać jego stężenie w osoczu

Ze względu na powyższe ryzyko, zaleca się powstrzymanie się od spożywania alkoholu podczas terapii flukonazolem. W przypadku konieczności jednoczesnego podawania flukonazolu u pacjentów z problemem alkoholowym, należy zachować szczególną ostrożność i regularnie monitorować funkcje wątroby.

Tabela interakcji flukonazolu z innymi produktami leczniczymi