polimorfizm OATP1B1
Polimorfizm OATP1B1 (Organic Anion Transporting Polypeptide 1B1) odnosi się do genetycznych wariantów w genie SLCO1B1, kodującym białko transportowe odpowiedzialne za wychwyt wątrobowy wielu substancji endogennych i leków. Transporter OATP1B1 ulega ekspresji głównie na błonie sinusoidalnej hepatocytów i odgrywa kluczową rolę w farmakokinetyce wielu powszechnie stosowanych leków.
Najlepiej zbadanym polimorfizmem OATP1B1 jest wariant c.521T>C (rs4149056), prowadzący do substytucji waliny na alaninę w pozycji 174 białka (V174A). Nosiciele tego wariantu wykazują zmniejszoną aktywność transportera, co skutkuje obniżonym wychwytem wątrobowym substratów OATP1B1 i w konsekwencji ich podwyższonym stężeniem w osoczu. Ma to szczególne znaczenie w przypadku statyn, zwłaszcza simwastatyny, gdzie nosiciele wariantu c.521T>C są narażeni na 4-krotnie wyższe ryzyko miopatii indukowanej statynami.
Inne klinicznie istotne polimorfizmy OATP1B1 obejmują wariant c.388A>G (rs2306283), który może wpływać na farmakodynamikę leków przeciwnowotworowych i przeciwwirusowych. Częstość występowania polimorfizmów OATP1B1 wykazuje znaczące różnice etniczne – wariant c.521T>C występuje u około 15% populacji kaukaskiej, 15-20% populacji azjatyckiej i jedynie 2-5% populacji afrykańskiej.
Badania farmakogenetyczne nad polimorfizmami OATP1B1 mają coraz większe znaczenie w medycynie spersonalizowanej, umożliwiając dostosowanie dawkowania leków w oparciu o genetyczny profil pacjenta. Szczególnie istotne jest genotypowanie SLCO1B1 przed rozpoczęciem terapii wysokimi dawkami simwastatyny u pacjentów z grup ryzyka, zgodnie z zaleceniami CPIC (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium).
Powiązane wpisy
-
Leksykon leków
Produkt leczniczy Triveram łączy atorwastatynę (40 mg), peryndopryl z argininą (10 mg) oraz amlodypinę (10 mg) w jednej formulacji, co zostało szczegółowo ocenione pod kątem farmakokinetyki i interakcji. Jednoczesne podanie powoduje wzrost AUC atorwastatyny o 23% oraz Cmax peryndoprylu o 19%, bez klinicznie istotnych konsekwencji. Atorwastatyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem (Cmax po 1-2 h), wysokim wiązaniem z białkami osocza (≥98%) i metabolizmem przez CYP3A4 do aktywnych hydroksylowanych metabolitów, które odpowiadają za około 70% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA. Okres półtrwania eliminacyjny wynosi około 14 h, a działanie farmakodynamiczne utrzymuje się 20-30 h. U pacjentów z marskością wątroby (Child-Pugh B) stężenia atorwastatyny wzrastają znacząco (Cmax 16-krotnie, AUC 11-krotnie). Polimorfizm SLCO1B1 (c.521CC) zwiększa ekspozycję na lek 2,4-krotnie, co może podnosić ryzyko rabdomiolizy. Peryndopryl jest prolekiem szybko przekształcanym do aktywnego peryndoprylu (Cmax po 1 h, okres półtrwania 1 h) i peryndoprylatu (Cmax po 3-4 h, okres półtrwania 17 h), wydalanym głównie z moczem. U pacjentów z niewydolnością nerek i wątroby konieczne jest dostosowanie dawkowania, zwłaszcza przy klirensie kreatyniny. Amlodypina wykazuje biodostępność 64-80%, Cmax po 6-12 h, długi okres półtrwania 35-50 h oraz wysoki stopień wiązania z białkami (97,5%). U osób starszych i z zaburzeniami wątroby obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania i wzrost AUC o 40-60%.
białko oporności raka piersi, cytochrom P450 3A4, działanie hipolipemizujące, efekt pierwszego przejścia, enzym konwertujący angiotensynę, glikoproteina p, hydroksylowane pochodne, klirens kreatyniny, klirens wątrobowy, marskość wątroby, metabolit aktywny, OATP1B1, okres półtrwania eliminacji, poalkoholowe uszkodzenie wątroby, polimorfizm OATP1B1, prolek, rabdomioliza, reduktaza HMG-CoA, skala Child-Pugh, stężenie osoczowe, substancje czynne Triveram, transportery wątrobowe, Triveram, wchłanianie amlodypiny, zastoinowa niewydolność serca -
Leksykon leków
Symwastatyna, będąca prolekiem w formie nieaktywnego laktonu, ulega aktywacji metabolicznej w wątrobie do beta-hydroksykwasu, który jest głównym inhibitorem reduktazy HMG-CoA. Po podaniu doustnym charakteryzuje się dobrym wchłanianiem, jednak biodostępność aktywnego metabolitu w krążeniu ogólnym wynosi poniżej 5% dawki, co wynika z intensywnego efektu pierwszego przejścia wątrobowego. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 1-2 godzin, a farmakokinetyka nie wykazuje kumulacji przy wielokrotnym stosowaniu. Symwastatyna i jej metabolity wiążą się silnie z białkami osocza (>95%), co ma znaczenie dla dystrybucji i potencjalnych interakcji lekowych. Metabolizm odbywa się głównie przez CYP3A4, co wymaga uwagi w kontekście interakcji z inhibitorami i induktorami tego enzymu. Eliminacja zachodzi głównie z kałem (60%) oraz w mniejszym stopniu z moczem (13%), a okres półtrwania aktywnego metabolitu wynosi około 1,9 godziny.
beta-hydroksykwas, biodostępność, Breast Cancer Resistance Protein, CYP3A4, cytochrom P450 3A4, ekspozycja na lek, farmakokinetyka symwastatyny, inhibitor reduktazy HMG-CoA, inhibitory CYP3A4, interakcje międzylekowe, lakton, metabolizm wątrobowy, objętość dystrybucji, okres półtrwania, polimorfizm genetyczny, polimorfizm OATP1B1, rabdomioliza, stężenie w osoczu, symwastatyna, transporter BCRP, transporter OATP1B1, wchłanianie, wiązanie z białkami osocza, wychwyt wątrobowy -
Leksykon leków
Atorwastatyna, inhibitor reduktazy HMG-CoA, charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym z Tmax wynoszącym 1-2 godziny oraz wysoką biodostępnością tabletek powlekanych (95-99% względem roztworu). Całkowita biodostępność substancji czynnej wynosi około 12%, a aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA osiąga około 30%, co jest wynikiem intensywnego metabolizmu pierwszego przejścia w wątrobie oraz usuwania leku przez komórki błony śluzowej przewodu pokarmowego. Atorwastatyna wykazuje dużą objętość dystrybucji (~381 l) i silne wiązanie z białkami osocza (≥98%). Metabolizowana jest głównie przez cytochrom P-450 3A4 do aktywnych metabolitów hydroksylowych, które odpowiadają za około 70% całkowitej aktywności hamującej enzym. Lek i jego metabolity są substratami transporterów OATP1B1, OATP1B3, P-gp oraz BCRP, co wpływa na ich dystrybucję i eliminację z żółcią. Okres półtrwania atorwastatyny wynosi około 14 godzin, natomiast działanie hamujące reduktazę utrzymuje się 20-30 godzin, co umożliwia dawkowanie raz na dobę.
AUC, beta-oksydacja, białko oporności raka piersi, biodostępność, cytochrom P-450 3A4, glukuronidacja, hipercholesterolemia rodzinna, inhibitor reduktazy HMG-CoA, LDL-C, metabolizm pierwszego przejścia, okres półtrwania, P-glikoproteina, pochodne hydroksylowe, polimorfizm OATP1B1, polipeptyd 1B1, profil farmakokinetyczny, rabdomioliza, recyrkulacja wątrobowo-jelitowa, reduktaza HMG-CoA, skala Child-Pugh, stężenie w osoczu, uszkodzenie wątroby, właściwości farmakokinetyczne
