Właściwości farmakokinetyczne leku Triveram

Produkt leczniczy Triveram to preparat złożony, zawierający trzy substancje czynne: atorwastatynę, peryndopryl z argininą oraz amlodypinę. Profil farmakokinetyczny preparatu został szczegółowo zbadany, z uwzględnieniem potencjalnych interakcji między składnikami aktywnymi.¹

Interakcje między składnikami czynnymi

Badania interakcji prowadzone u zdrowych osób z zastosowaniem atorwastatyny (40 mg), peryndoprylu z argininą (10 mg) i amlodypiny (10 mg) wykazały, że jednoczesne podanie tych substancji powoduje zwiększenie wartości AUC atorwastatyny o 23%, co jednak nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Maksymalne stężenie peryndoprylu było zwiększone o 19%, natomiast nie zaobserwowano zmian w profilu farmakokinetycznym peryndoprylatu, który jest aktywnym metabolitem. Szybkość i zakres wchłaniania amlodypiny podczas jednoczesnego podawania z atorwastatyną i peryndoprylem nie różniły się istotnie od parametrów obserwowanych podczas monoterapii amlodypiną.²

Farmakokinetyka poszczególnych składników

Atorwastatyna – właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie: Atorwastatyna po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (C_max) w ciągu 1-2 godzin. Absorpcja zwiększa się proporcjonalnie do wielkości dawki. Biodostępność atorwastatyny w tabletkach powlekanych jest bardzo wysoka i wynosi 95-99% w porównaniu z roztworem doustnym. Całkowita biodostępność substancji wynosi około 12%, natomiast ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%. Ta stosunkowo niska biodostępność ogólnoustrojowa wynika z eliminacji leku przez komórki błony śluzowej przewodu pokarmowego zanim dostanie się do krążenia i/lub szybkiego metabolizmu wątrobowego (efekt pierwszego przejścia).³

Dystrybucja: Atorwastatyna charakteryzuje się średnią objętością dystrybucji wynoszącą około 381 l. Substancja ta wiąże się z białkami osocza w bardzo wysokim stopniu (≥98%).⁴

Metabolizm: Atorwastatyna podlega metabolizmowi głównie przy udziale izoenzymu cytochromu P450 3A4, w wyniku którego powstają orto- i para-hydroksylowane pochodne oraz różne produkty beta-oksydacji. Wszystkie te metabolity ulegają dalszym przemianom na drodze glukuronidacji. Warto podkreślić, że orto- i para-hydroksylowane metabolity wykazują aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA porównywalną z aktywnością związku macierzystego, co potwierdzono w badaniach in vitro. Około 70% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA we krwi krążącej przypisuje się właśnie aktywnym metabolitom.⁵

Eliminacja: Atorwastatyna metabolizowana jest w wątrobie i/lub poza nią, a wydalanie zachodzi głównie z żółcią. Lek nie podlega istotnemu krążeniu wątrobowo-jelitowemu. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza wynosi około 14 godzin, natomiast okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA jest dłuższy i wynosi 20-30 godzin, co wynika z aktywności metabolitów. Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne OATP1B1 i OATP1B3, a jej metabolity są substratami OATP1B1. Ponadto, atorwastatyna jest substratem pomp efluksowych – glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać jej wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy.⁶

Atorwastatyna – szczególne grupy pacjentów

• Pacjenci w podeszłym wieku: U osób starszych stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu są większe niż u młodych dorosłych, jednak działanie hipolipemizujące jest porównywalne do obserwowanego w młodszych grupach wiekowych.⁷
• Płeć: Istnieją różnice w stężeniach atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów między płciami – u kobiet Cmax jest większe o około 20% w porównaniu z mężczyznami, natomiast AUC jest o 10% mniejsze. Te różnice nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego i nie obserwuje się znaczących różnic w skuteczności hipolipemizującej między kobietami a mężczyznami.⁸
• Zaburzenie czynności nerek: Niewydolność nerek nie wpływa na stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu ani na skuteczność działania hipolipemizującego.⁹
• Zaburzenie czynności wątroby: U pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (w skali Child-Pugh B) obserwuje się znacznie zwiększone stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu (Cmax około 16-krotnie wyższe, a AUC około 11-krotnie wyższe).¹⁰
• Polimorfizm SLOC1B1: Pacjenci z polimorfizmem w genie kodującym transporter OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) wykazują 2,4-krotnie większą ekspozycję na atorwastatynę (AUC) w porównaniu z osobami o genotypie c.521TT. U takich pacjentów może występować genetycznie uwarunkowane upośledzenie wychwytu atorwastatyny przez wątrobę, co potencjalnie zwiększa ryzyko rabdomiolizy. Wpływ tego polimorfizmu na skuteczność leku nie został w pełni wyjaśniony.¹¹

Peryndopryl – właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie: Po podaniu doustnym peryndopryl wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenie w ciągu 1 godziny. Okres półtrwania peryndoprylu wynosi 1 godzinę.¹²

Metabolizm: Peryndopryl jest prekursorem leku (prodrug), który ulega przekształceniu do aktywnego metabolitu – peryndoprylatu. Do krążenia dociera 27% podanego peryndoprylu w postaci aktywnego metabolitu. Oprócz peryndoprylatu zidentyfikowano pięć innych metabolitów, które są nieaktywne farmakologicznie. Maksymalne stężenie peryndoprylatu w osoczu jest osiągane po 3-4 godzinach od podania leku. Spożycie pokarmu zmniejsza przekształcanie peryndoprylu w peryndoprylat, co wpływa na biodostępność, dlatego zaleca się przyjmowanie preparatu rano przed posiłkiem.¹³

Liniowość: Istnieje liniowa zależność między dawką peryndoprylu a jego stężeniem w osoczu.¹⁴

Dystrybucja: Objętość dystrybucji niezwiązanego peryndoprylatu wynosi około 0,2 l/kg. Wiązanie z białkami osocza wynosi 20%, głównie z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE), i jest zależne od stężenia.¹⁵

Eliminacja: Peryndoprylat jest wydalany głównie z moczem. Końcowy okres półtrwania niezwiązanej frakcji peryndoprylatu wynosi około 17 godzin, co prowadzi do osiągnięcia stanu stacjonarnego w ciągu 4 dni.¹⁶

Peryndopryl – szczególne grupy pacjentów

• Pacjenci w podeszłym wieku: U osób starszych oraz u pacjentów z niewydolnością serca lub nerek wydalanie peryndoprylatu jest wolniejsze.¹⁷
• Zaburzenie czynności nerek: Dostosowanie dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek zależy od stopnia uszkodzenia funkcji nerek (określanego na podstawie klirensu kreatyniny). Klirens peryndoprylatu podczas dializy wynosi 70 ml/min.¹⁸
• Pacjenci z marskością wątroby: U pacjentów z marskością wątroby klirens wątrobowy peryndoprylu jest zmniejszony o połowę. Jednak ilość powstającego peryndoprylatu nie zmniejsza się, dlatego modyfikacja dawkowania nie jest konieczna.¹⁹

Amlodypina – właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie: Po podaniu doustnym dawek terapeutycznych amlodypina jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego, a maksymalne stężenie we krwi osiąga po 6-12 godzinach po zastosowaniu. Całkowita biodostępność amlodypiny wynosi od 64% do 80% i nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.²⁰

Dystrybucja: Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% krążącej amlodypiny wiąże się z białkami osocza.²¹

Metabolizm i eliminacja: Amlodypina charakteryzuje się długim okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji, wynoszącym 35-50 godzin, co umożliwia dawkowanie raz na dobę. Lek jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie do nieaktywnych metabolitów. Z moczem wydalane jest 10% macierzystego leku i 60% metabolitów.²²

Amlodypina – szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenie czynności wątroby: Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U tych pacjentów obserwuje się zmniejszony klirens amlodypiny, co skutkuje dłuższym okresem półtrwania oraz zwiększeniem wartości AUC o około 40-60%.²³
• Pacjenci w podeszłym wieku: Czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego amlodypiny w osoczu jest podobny u osób starszych i młodszych. U osób starszych klirens amlodypiny wykazuje tendencję do zmniejszania się, co prowadzi do zwiększenia wartości AUC i wydłużenia okresu półtrwania. Podobne zmiany parametrów farmakokinetycznych obserwowano u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca.²⁴

Tabela porównawcza właściwości farmakokinetycznych