Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Triveram

Produkt leczniczy Triveram, będący połączeniem atorwastatyny, peryndoprylu i amlodypiny, nie został poddany oddzielnym badaniom przedklinicznym. Dostępne dane przedkliniczne dotyczą poszczególnych substancji czynnych wchodzących w skład preparatu i obejmują ocenę ich potencjalnego wpływu na rozrodczość, płodność, a także działanie mutagenne i rakotwórcze.¹

Atorwastatyna – dane przedkliniczne

Wpływ na rozrodczość i płodność

Badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych wskazują, że inhibitory reduktazy HMG-CoA (do których należy atorwastatyna) mogą wpływać na rozwój zarodków i płodów. W przypadku atorwastatyny nie zaobserwowano jednak wpływu na płodność zwierząt doświadczalnych, a substancja nie wykazywała działania teratogennego u szczurów, królików i psów.²

Obserwowano natomiast następujące efekty przy stosowaniu dawek toksycznych u ciężarnych samic:³

• Toksyczność dla płodu u szczurów i królików
• Opóźniony rozwój potomstwa szczurów
• Zmniejszona przeżywalność poporodowa u szczurów

Badania wykazały, że atorwastatyna przenika przez łożysko u szczurów, a jej stężenia w osoczu są zbliżone do stężeń w mleku. Brak jest jednak danych na temat przenikania atorwastatyny lub jej metabolitów do mleka kobiecego.⁴

Działanie mutagenne i rakotwórcze

Atorwastatyna nie wykazała potencjału mutagennego ani klastogennego w serii czterech testów przeprowadzonych w warunkach in vitro oraz w jednym badaniu in vivo.⁵

W zakresie potencjalnego działania rakotwórczego, nie stwierdzono takiego działania u szczurów. Natomiast w badaniach na myszach otrzymujących duże dawki atorwastatyny (przy uzyskanych wartościach AUC 0-24h 6-11 razy większych niż u ludzi po zastosowaniu największej zalecanej dawki) zaobserwowano:⁶

• Gruczolaki wątrobowokomórkowe u samców
• Raki wątrobowokomórkowe u samic

Peryndopryl – dane przedkliniczne

Toksyczność przewlekła

W badaniach toksyczności przewlekłej po podaniu doustnym peryndoprylu szczurom i małpom, głównym narządem narażonym były nerki. Zaobserwowane uszkodzenia miały charakter odwracalny.⁷

Wpływ na rozrodczość i płodność

Badania wpływu peryndoprylu na rozrodczość przeprowadzone u myszy, szczurów, królików i małp nie wykazały działania embriotoksycznego ani teratogennego. Należy jednak zauważyć, że inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), jako grupa leków, mogą powodować działania niepożądane u rozwijającego się płodu.⁸

Zaobserwowane w badaniach działania niepożądane tej grupy leków obejmowały:

• Opóźnianie rozwoju płodu u gryzoni i królików
• Śmierć płodu u gryzoni i królików
• Wady wrodzone, szczególnie uszkodzenia nerek u gryzoni i królików
• Zwiększenie śmiertelności około- i poporodowej

Nie stwierdzono zaburzeń płodności ani u samców, ani u samic szczurów.⁹

Działanie mutagenne i rakotwórcze

W badaniach zarówno in vitro, jak i in vivo nie zaobserwowano działania mutagennego peryndoprylu. Długoterminowe badania przeprowadzone na szczurach i myszach nie wykazały również działania rakotwórczego tej substancji.¹⁰

Amlodypina – dane przedkliniczne

Wpływ na rozrodczość i płodność

Badania wpływu na rozrodczość u szczurów i myszy wykazały następujące efekty przy stosowaniu dawek około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała):¹¹

• Opóźnienie daty porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszona przeżywalność potomstwa

W badaniach wpływu na płodność nie stwierdzono niekorzystnego wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg mc./dobę (ośmiokrotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) u szczurów (samce 64 dni i samice 14 dni przed parzeniem).¹²

W innym badaniu przeprowadzonym na szczurach, w którym samcom podawano bezylan amlodypiny w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.) przez 30 dni, zaobserwowano:¹³

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Działanie mutagenne i rakotwórcze

Badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym przeprowadzono u szczurów i myszy, którym podawano amlodypinę w karmie przez dwa lata, w dawkach dobowych wynoszących 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono działania rakotwórczego amlodypiny w tych badaniach.¹⁴

Warto zaznaczyć, że największa stosowana dawka (2,5 mg/kg mc./dobę) była:

• U myszy – zbliżona do maksymalnej klinicznej zalecanej dawki dla ludzi (10 mg) w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała
• U szczurów – dwukrotnie większa od maksymalnej klinicznej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała

Dawka ta była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.¹⁵

Badania mutagenności nie wykazały działań związanych z podawanym lekiem na poziomie genów ani chromosomów.¹⁶