Właściwości farmakokinetyczne
Atorvastatin Aurovitas 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny

Atorwastatyna jest inhibitorem reduktazy HMG-CoA, który charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, warunkującym jego skuteczność terapeutyczną. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną leku Atorvastatin Aurovitas, opisującą procesy, jakim podlega substancja czynna w organizmie, wraz z uwzględnieniem czynników modyfikujących te procesy.¹

Wchłanianie atorwastatyny

Atorwastatyna po podaniu doustnym podlega szybkiemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 1 do 2 godzin po przyjęciu. Wchłanianie leku charakteryzuje się zależnością liniową – stopień absorpcji zwiększa się proporcjonalnie do wielkości zastosowanej dawki.²

Biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych jest wysoka i wynosi 95-99% w porównaniu z biodostępnością roztworu doustnego. Jednakże całkowita biodostępność substancji czynnej wynosi jedynie około 12%, natomiast ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA osiąga około 30%. Ta stosunkowo niska biodostępność ogólnoustrojowa wynika z dwóch głównych procesów: usuwania leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit, zanim dostanie się on do krążenia systemowego oraz intensywnego metabolizmu pierwszego przejścia w wątrobie.³

Dystrybucja w organizmie

Po wchłonięciu do krążenia systemowego atorwastatyna charakteryzuje się znaczną objętością dystrybucji, wynoszącą średnio około 381 litrów. Lek w bardzo wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza – w co najmniej 98%. Ta właściwość wpływa na biodostępność leku i potencjalne interakcje z innymi substancjami leczniczymi o wysokim stopniu wiązania z białkami.⁴

Warto zauważyć, że atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych: polipeptydu 1B1 transportującego aniony organiczne (OATP1B1) oraz polipeptydu 1B3 (OATP1B3). Dodatkowo, lek jest substratem pomp efluksowych – P-glikoproteiny (P-gp) oraz białka oporności raka piersi (BCRP), co może mieć istotny wpływ zarówno na wchłanianie leku w jelitach, jak i na jego wydalanie z żółcią.⁵

Metabolizm

Atorwastatyna podlega intensywnym procesom metabolicznym, głównie za pośrednictwem cytochromu P-450 3A4. W wyniku tych przemian powstają orto- i parahydroksylowe pochodne oraz różne produkty beta-oksydacji. Te metabolity następnie podlegają dalszym przemianom na drodze glukuronidacji.⁶

Istotne jest, że metabolity atorwastatyny nie są farmakologicznie obojętne – wykazują aktywność terapeutyczną. W badaniach in vitro wykazano, że orto- i parahydroksylowe metabolity posiadają zdolność hamowania reduktazy HMG-CoA porównywalną z aktywnością związku macierzystego. Co więcej, około 70% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA, obserwowanej w krążeniu systemowym, przypisuje się właśnie aktywnym metabolitom.⁷

Metabolity atorwastatyny, podobnie jak związek macierzysty, są substratami transportera OATP1B1, co ma istotne znaczenie dla ich dystrybucji i eliminacji.⁸

Eliminacja

Metabolizm atorwastatyny zachodzi głównie w wątrobie, chociaż może również odbywać się w tkankach pozawątrobowych. Podstawową drogą eliminacji leku jest wydalanie z żółcią. Warto podkreślić, że atorwastatyna w nieznacznym stopniu podlega recyrkulacji wątrobowo-jelitowej, co może wpływać na jej farmakokinetykę.⁹

Średni okres półtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin. Jednak okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA jest znacznie dłuższy i wynosi około 20-30 godzin. To wydłużenie czasu działania terapeutycznego wynika z obecności aktywnych metabolitów w krążeniu, co przekłada się na możliwość stosowania leku w schemacie dawkowania raz na dobę.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U zdrowych osób w podeszłym wieku stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest większe w porównaniu z młodymi dorosłymi. Pomimo tych różnic farmakokinetycznych, skuteczność hipolipemizująca leku pozostaje porównywalna w obu grupach wiekowych, co sugeruje brak konieczności dostosowywania dawki wyłącznie ze względu na wiek.¹¹

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka atorwastatyny została zbadana również w populacji pediatrycznej. W 8-tygodniowym badaniu obejmującym dzieci w wieku 6-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i wyjściowym stężeniem LDL-C ≥ 4 mmol/l, podawano atorwastatynę w postaci tabletek do rozgryzania i żucia (5 lub 10 mg) lub tabletek powlekanych (10 lub 20 mg) raz na dobę.¹²

Badania wykazały, że jedyną istotną współzmienną w analizie populacyjnej farmakokinetyki atorwastatyny u dzieci była masa ciała. Klirens leku podawanego doustnie u dzieci był porównywalny z wartościami obserwowanymi u dorosłych po uwzględnieniu różnic w masie ciała (skalowanie allometryczne). Co istotne, obserwowano spójne spadki stężenia cholesterolu LDL i cholesterolu całkowitego w całym zakresie stosowanych dawek atorwastatyny i jej aktywnego metabolitu – o-hydroksyatorwastatyny.¹³

Płeć

Płeć ma pewien wpływ na parametry farmakokinetyczne atorwastatyny. U kobiet maksymalne stężenie leku (Cmax) jest około 20% większe niż u mężczyzn, natomiast pole pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) jest o około 10% mniejsze niż u mężczyzn. Pomimo tych różnic, nie stwierdzono istotnych klinicznie odmienności w skuteczności hipolipemizującej atorwastatyny między płciami, co wskazuje na brak konieczności dostosowywania dawki w zależności od płci.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Niewydolność nerek nie wpływa istotnie na parametry farmakokinetyczne atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów. Stężenia leku w osoczu oraz skuteczność terapeutyczna w zakresie regulacji gospodarki lipidowej pozostają niezmienione u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Wynika to z faktu, że atorwastatyna jest metabolizowana głównie w wątrobie i wydalana z żółcią, a nie przez nerki.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

Funkcjonowanie wątroby ma kluczowe znaczenie dla farmakokinetyki atorwastatyny. U pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest znacząco zwiększone. Maksymalne stężenie leku (Cmax) jest około 16-krotnie wyższe, a pole pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) – około 11-krotnie większe w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Te istotne różnice farmakokinetyczne uzasadniają konieczność ostrożnego stosowania atorwastatyny lub rozważenia zmniejszenia dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.¹⁶

Polimorfizm SLOC1B1

Na farmakokinetykę atorwastatyny istotny wpływ wywiera polimorfizm genetyczny transportera OATP1B1, kodowanego przez gen SLCO1B1. Transporter ten uczestniczy w wychwytywaniu atorwastatyny przez wątrobę, podobnie jak innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA.¹⁷

U osób będących nosicielami wariantu c.521CC genu SLCO1B1 ekspozycja na atorwastatynę (AUC) jest 2,4-krotnie wyższa w porównaniu z osobami posiadającymi genotyp c.521TT. Ten polimorfizm genetyczny może prowadzić do upośledzonego wychwytu leku przez wątrobę, co skutkuje zwiększoną ekspozycją ogólnoustrojową. U pacjentów z tym polimorfizmem istnieje podwyższone ryzyko wystąpienia rabdomiolizy jako działania niepożądanego. Wpływ tego polimorfizmu na skuteczność terapeutyczną leku nie został w pełni określony.¹⁸