Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Bezpieczeństwo stosowania deferazyroksu w skojarzeniu z innymi środkami chelatującymi żelazo nie zostało ustalone. Z tego powodu produktu leczniczego Exferana nie należy stosować w skojarzeniu z innymi lekami chelatującymi żelazo.¹

Wpływ pokarmu na wchłanianie leku

Przyjmowanie deferazyroksu w postaci tabletek powlekanych wraz z pokarmem wysokotłuszczowym zwiększa jego maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o 29%. Preparat Exferana w postaci tabletek powlekanych można przyjmować na czczo lub z lekkim posiłkiem, zaleca się jednak zachowanie regularności i przyjmowanie leku o tej samej porze każdego dnia, co zapewnia stabilność parametrów farmakokinetycznych.²

Interakcje zmniejszające ekspozycję na deferazyroks

Metabolizm deferazyroksu jest zależny od enzymów UGT (glukuronozylotransferazy urydynowej). W badaniach klinicznych wykazano, że jednoczesne podawanie deferazyroksu z silnymi induktorami UGT, jak ryfampicyna (w dawce 600 mg/dobę), powoduje znaczące zmniejszenie ekspozycji na deferazyroks – nawet o 44% (90% CI: 37% – 51%). Podobne działanie mogą wykazywać również inne silne induktory UGT, takie jak: karbamazepina, fenytoina, fenobarbital czy rytonawir. Podczas równoczesnego stosowania tych leków należy ściśle monitorować stężenie ferrytyny w surowicy pacjenta i w razie konieczności dokonać korekty dawki deferazyroksu, zarówno w trakcie terapii skojarzonej, jak i po jej zakończeniu.³

W badaniach mechanistycznych określających stopień krążenia jelitowo-wątrobowego wykazano, że podanie kolestyraminy znacząco zmniejsza ekspozycję na deferazyroks, co może prowadzić do obniżenia jego skuteczności terapeutycznej.⁴

Interakcje z substratami cytochromu P450

Deferazyroks może wpływać na metabolizm leków przetwarzanych przez różne izoenzymy cytochromu P450, co prowadzi do istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych:

• Interakcje z substratami CYP3A4 – Badania z udziałem zdrowych ochotników wykazały, że jednoczesne podawanie deferazyroksu i midazolamu (substrat CYP3A4) powoduje zmniejszenie ekspozycji na midazolam o 17% (90% CI: 8% – 26%). W warunkach klinicznych efekt ten może być bardziej nasilony, dlatego podczas jednoczesnego stosowania deferazyroksu z lekami metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. cyklosporyna, symwastatyna, hormonalne leki antykoncepcyjne, beprydyl, ergotamina) należy zachować szczególną ostrożność ze względu na możliwe zmniejszenie ich skuteczności terapeutycznej.⁵
• Interakcje z substratami CYP2C8 – Deferazyroks jest umiarkowanym inhibitorem CYP2C8. Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne podanie deferazyroksu (30 mg/kg mc. na dobę) z repaglinidem (substrat CYP2C8) w dawce 0,5 mg, spowodowało znaczące zwiększenie AUC repaglinidu 2,3-krotnie (90% CI [2,03-2,63]) oraz Cmax 1,6-krotnie (90% CI [1,42-1,84]). Ze względu na brak danych dotyczących interakcji z większymi dawkami repaglinidu, należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków. Jeżeli takie skojarzenie jest konieczne, wymagana jest staranna obserwacja kliniczna pacjenta oraz regularne monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Podobne interakcje mogą wystąpić z innymi substratami CYP2C8, takimi jak paklitaksel.⁶
• Interakcje z substratami CYP1A2 – Deferazyroks jest inhibitorem CYP1A2. Badania wykazały, że jednoczesne podawanie deferazyroksu (30 mg/kg mc. na dobę) z teofiliną (substrat CYP1A2) w dawce pojedynczej 120 mg, powoduje zwiększenie AUC teofiliny o 84% (90% CI: 73% do 95%). Chociaż Cmax po pojedynczej dawce nie uległo zmianie, w przypadku długotrwałego leczenia można oczekiwać zwiększenia maksymalnego stężenia teofiliny. Z tego powodu jednoczesne stosowanie deferazyroksu z teofiliną nie jest zalecane. Jeśli terapia skojarzona jest konieczna, należy regularnie monitorować stężenie teofiliny i rozważyć zmniejszenie jej dawki. Podobne zalecenia dotyczą innych substratów CYP1A2, szczególnie tych o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak klozapina czy tyzanidyna.⁷

Interakcje z innymi grupami leków

Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących jednoczesnego stosowania deferazyroksu i środków zobojętniających zawierających glin. Mimo że deferazyroks wykazuje mniejsze powinowactwo do glinu niż do żelaza, nie zaleca się przyjmowania tabletek deferazyroksu jednocześnie ze środkami zobojętniającymi zawierającymi glin.⁸

Jednoczesne stosowanie deferazyroksu z substancjami mogącymi zwiększać ryzyko owrzodzeń przewodu pokarmowego, takimi jak:

• niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy w dużych dawkach
• kortykosteroidy
• doustne bisfosfoniany

może istotnie zwiększyć ryzyko wystąpienia działań toksycznych na przewód pokarmowy. Podobnie, jednoczesne stosowanie deferazyroksu z lekami przeciwzakrzepowymi może zwiększać ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego. W przypadku konieczności łącznego stosowania tych leków, niezbędna jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta.⁹

W przypadku jednoczesnego podawania deferazyroksu i busulfanu obserwowano zwiększenie ekspozycji na busulfan (AUC), jednak mechanizm tej interakcji nie został w pełni wyjaśniony. W miarę możliwości przed rozpoczęciem terapii skojarzonej zaleca się przeprowadzenie oceny parametrów farmakokinetycznych (AUC, klirens) dawki próbnej busulfanu, co umożliwi odpowiednie dostosowanie jego dawki.¹⁰

Interakcje deferazyroksu z alkoholem

Chociaż nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących interakcji deferazyroksu z alkoholem, należy zachować szczególną ostrożność podczas łączenia tych substancji. Alkohol, podobnie jak niektóre leki wymienione powyżej, może zwiększać ryzyko podrażnienia błony śluzowej przewodu pokarmowego. W połączeniu z deferazyroksem, który również może wykazywać działanie drażniące na przewód pokarmowy, alkohol może nasilać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak owrzodzenia, krwawienia czy perforacje przewodu pokarmowego.

Ponadto, alkohol może wpływać na funkcję wątroby, a deferazyroks jest lekiem potencjalnie hepatotoksycznym. Jednoczesne spożywanie alkoholu może więc zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby, szczególnie u pacjentów z wcześniej istniejącymi chorobami tego narządu.

Ze względu na brak formalnych badań w tym zakresie, zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii deferazyroksem, a w idealnej sytuacji – całkowitą abstynencję.

Tabela interakcji deferazyroksu