Właściwości farmakodynamiczne
Exferana 90 mg

Mechanizm działania deferazyroksu

Deferazyroks to doustny lek chelatujący, wykazujący wysoką selektywność wobec jonów żelaza(III). Jest trójwartościowym ligandem, który wiąże żelazo z dużym powinowactwem w stosunku 2:1. Głównym mechanizmem działania leku jest promowanie wydalania żelaza, przede wszystkim z kałem. Ważną cechą deferazyroksu jest jego niskie powinowactwo do innych metali, takich jak cynk i miedź, dzięki czemu nie powoduje on stałego obniżenia stężeń tych metali w surowicy krwi, co ma istotne znaczenie kliniczne.¹

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach metabolicznych dotyczących równowagi żelaza, przeprowadzonych z udziałem pacjentów z talasemią i obciążeniem żelazem, wykazano zależną od dawki skuteczność deferazyroksu. Podawanie leku w dawkach dobowych 10, 20 i 40 mg/kg masy ciała (w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) prowadziło do wydalania żelaza (netto) w ilościach średnio 0,119, 0,329 i 0,445 mg Fe/kg mc. na dobę. Obserwacje te potwierdzają zdolność deferazyroksu do efektywnego usuwania nadmiaru żelaza z organizmu pacjenta.²

Skuteczność kliniczna

Badania kliniczne deferazyroksu

Skuteczność kliniczna deferazyroksu została potwierdzona w szeroko zakrojonych badaniach obejmujących 411 dorosłych pacjentów (≥16 lat) oraz 292 dzieci i młodzieży (w wieku 2 do <16 lat) z przewlekłym obciążeniem żelazem spowodowanym transfuzjami krwi. W grupie pediatrycznej 52 pacjentów było w wieku 2-5 lat. Badania obejmowały pacjentów z różnymi schorzeniami hematologicznymi wymagającymi transfuzji, w tym z talasemią beta, niedokrwistością sierpowatokrwinkową, a także innymi niedokrwistościami wrodzonymi lub nabytymi (zespoły mielodysplastyczne [MDS], zespół Diamonda-Blackfana, niedokrwistość aplastyczna i inne rzadkie niedokrwistości).³

Efekty leczenia w talasemii beta

W badaniach przeprowadzonych u pacjentów z talasemią beta, którzy często poddawani byli transfuzjom, stosowanie deferazyroksu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej w dawkach 20-30 mg/kg mc./dobę przez okres jednego roku prowadziło do znaczącego zmniejszenia wskaźników całkowitego stężenia żelaza w organizmie. Zaobserwowano:

• Zmniejszenie stężenia żelaza w wątrobie o około 0,4 mg Fe/g wątroby (przy dawce 20 mg/kg mc.) i 8,9 mg Fe/g wątroby (przy dawce 30 mg/kg mc.) – pomiary na podstawie suchej masy z biopsji
• Redukcję stężenia ferrytyny w surowicy średnio o około 36 μg/l (przy dawce 20 mg/kg mc.) i 926 μg/l (przy dawce 30 mg/kg mc.)

Przy tych samych dawkach stosunek wydalania żelaza do poboru żelaza wynosił odpowiednio 1,02 (wskazując na równowagę żelaza netto) i 1,67 (wskazując na wydalanie żelaza netto), co potwierdza skuteczność leku w kontrolowaniu gospodarki żelazowej organizmu.⁴

Efekty przy innych niedokrwistościach

Podobne wyniki uzyskano u pacjentów z obciążeniem żelazem z innymi postaciami niedokrwistości. Zastosowanie mniejszych dawek – 10 mg/kg mc./dobę (w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) – przez okres jednego roku pozwoliło na utrzymanie stabilnego stężenia żelaza w wątrobie i stężenia ferrytyny w surowicy, a także osiągnięcie równowagi żelaza netto u pacjentów otrzymujących rzadsze transfuzje lub poddawanych transfuzjom wymiennym.⁵

Istotną obserwacją kliniczną jest fakt, że stężenie ferrytyny w surowicy, oznaczane w comiesięcznych kontrolach, odzwierciedlało zmiany stężenia żelaza w wątrobie. Ta korelacja wskazuje, że monitorowanie trendów stężenia ferrytyny w surowicy może być skutecznym narzędziem do oceny odpowiedzi na leczenie.⁶

Wpływ na obciążenie serca żelazem

Ograniczone dane kliniczne z badań MRI (29 pacjentów z prawidłową czynnością serca przed leczeniem) wskazują, że leczenie deferazyroksem w dawce 10-30 mg/kg mc./dobę (w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) przez okres jednego roku może również prowadzić do zmniejszenia stężenia żelaza w mięśniu sercowym. Średnia wartość parametru MRI T2* wzrosła z 18,3 do 23,0 milisekund, co świadczy o korzystnym wpływie terapii na obciążenie serca żelazem.⁷

Porównanie skuteczności z deferoksaminą

W głównym badaniu porównawczym z udziałem 586 pacjentów z talasemią beta i potransfuzyjnym obciążeniem żelazem, analiza całkowitej populacji pacjentów nie wykazała równoważności (non-inferiority) deferazyroksu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej wobec deferoksaminy. Jednakże, analiza post hoc ujawniła, że w podgrupie pacjentów ze stężeniem żelaza w wątrobie ≥7 mg Fe/g suchej masy, którzy otrzymywali deferazyroks w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej (20 i 30 mg/kg mc.) lub deferoksaminę (35 do ≥50 mg/kg mc.), spełnione zostały kryteria równoważności.⁸

U pacjentów z niższym stężeniem żelaza w wątrobie (<7 mg Fe/g suchej masy), którzy otrzymywali deferazyroks w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej (5 i 10 mg/kg mc.) lub deferoksaminę (20 do 35 mg/kg mc.), nie ustalono równoważności, co wynikało z nierównowagi w dawkowaniu obu leków chelatujących. W badaniu tym uczestniczyło 56 pacjentów poniżej 6. roku życia, z których 28 otrzymywało deferazyroks w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej.⁹

Badania przedkliniczne i kliniczne wykazały, że deferazyroks w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej może wykazywać skuteczność porównywalną do deferoksaminy przy zachowaniu stosunku dawek 2:1 (dawka deferazyroksu stanowi liczbowo połowę dawki deferoksaminy). W przypadku deferazyroksu w postaci tabletek powlekanych można rozważyć stosunek dawek 3:1 (dawka deferazyroksu w postaci tabletek powlekanych stanowi liczbowo jedną trzecią dawki deferoksaminy). Należy jednak podkreślić, że te zalecenia dotyczące dawkowania nie zostały ocenione w prospektywnych badaniach klinicznych.¹⁰

Dodatkowo, u pacjentów ze stężeniem żelaza w wątrobie ≥7 mg Fe/g suchej masy z różnymi rzadkimi niedokrwistościami lub niedokrwistością sierpowatokrwinkową, stosowanie deferazyroksu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej w dawkach do 20 i 30 mg/kg mc. powodowało zmniejszenie stężenia żelaza w wątrobie oraz ferrytyny w surowicy porównywalne do efektów obserwowanych u pacjentów z talasemią beta.¹¹

Skuteczność w zespołach mielodysplastycznych (MDS)

Przeprowadzono randomizowane badanie kontrolowane placebo z udziałem 225 pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi (MDS) o niskim/pośrednim-1 ryzyku (Low/Int-1 risk) i obciążeniem żelazem spowodowanym transfuzjami krwi. Wyniki badania wykazały korzystny wpływ deferazyroksu na czas przeżycia wolny od objawów (EFS – złożony punkt końcowy obejmujący zdarzenia sercowe lub wątrobowe niezakończone zgonem) oraz na stężenie ferrytyny w surowicy. Profil bezpieczeństwa był zgodny z obserwacjami z wcześniejszych badań u dorosłych pacjentów z MDS.¹²

Bezpieczeństwo stosowania u dzieci

W pięcioletnim badaniu obserwacyjnym, w którym deferazyroks podawano 267 dzieciom w wieku od 2 do <6 lat (w momencie włączenia do badania) z hemosyderozą potransfuzyjną, nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa stosowania i tolerancji deferazyroksu w porównaniu do populacji dorosłych i starszych dzieci. Obejmowało to:

• Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy >33% i powyżej górnej granicy normy w ≥2 kolejnych oznaczeniach (3,1%)
• Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) przekraczające pięciokrotność wartości górnej granicy normy (4,3%)

Pojedyncze zdarzenia zwiększonej aktywności AlAT i aminotransferazy asparaginianowej były zgłaszane odpowiednio u 20,0% i 8,3% spośród 145 pacjentów, którzy ukończyli badanie.¹³

Porównanie różnych postaci leku

W 24-tygodniowym badaniu oceniającym bezpieczeństwo stosowania deferazyroksu w postaci tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, 173 osoby dorosłe i dzieci z talasemią zależną od transfuzji lub z zespołem mielodysplastycznym otrzymywały leczenie. Zaobserwowano porównywalny profil bezpieczeństwa stosowania obu postaci leku.¹⁴

Skuteczność w zespołach talasemii niezależnych od transfuzji krwi

Skuteczność deferazyroksu w zespołach talasemii niezależnych od transfuzji krwi z obciążeniem żelazem oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo, trwającym jeden rok. W badaniu porównywano dwa różne schematy leczenia deferazyroksem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej (dawki początkowe 5 mg/kg mc./dobę i 10 mg/kg mc./dobę, po 55 pacjentów w każdej grupie) z odpowiadającym im placebo (56 pacjentów). Do badania włączono 145 pacjentów dorosłych i 21 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży.¹⁵

Pierwszorzędowym parametrem skuteczności była zmiana stężenia żelaza w wątrobie (LIC) po 12 miesiącach leczenia, w odniesieniu do stanu wyjściowego. Jednym z drugorzędowych parametrów skuteczności była zmiana stężenia ferrytyny w surowicy od stanu wyjściowego do czwartego kwartału.¹⁶

Wyniki badania wykazały, że deferazyroks w dawce początkowej 10 mg/kg mc./dobę w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej skutecznie zmniejszał wskaźniki całkowitej zawartości żelaza w organizmie:

• Stężenie żelaza w wątrobie zmniejszyło się średnio o 3,80 mg Fe/g suchej masy u pacjentów leczonych deferazyroksem (dawka początkowa 10 mg/kg mc./dobę), podczas gdy u pacjentów otrzymujących placebo stężenie to zwiększyło się o 0,38 mg Fe/g suchej masy (p<0,001)
• Stężenie ferrytyny w surowicy zmniejszyło się przeciętnie o 222,0 μg/l u pacjentów leczonych deferazyroksem (dawka początkowa 10 mg/kg mc./dobę), a zwiększyło się przeciętnie o 115 μg/l u pacjentów otrzymujących placebo (p<0,001)

Powyższe rezultaty potwierdzają skuteczność deferazyroksu w redukcji obciążenia żelazem również w talasemii niezależnej od transfuzji.¹⁷

Klasyfikacja farmakoterapeutyczna

Deferazyroks należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki chelatujące żelazo. Jego kod klasyfikacji anatomiczno-terapeutyczno-chemicznej (ATC) to: V03AC03.¹⁸