Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku deferazyroks

Deferazyroks, substancja czynna leku Exferana, został poddany szeregowi badań przedklinicznych mających na celu ocenę jego bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do stosowania klinicznego. Badania te obejmowały standardowe testy farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjału rakotwórczego. Wyniki tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka¹.

Toksyczność narządowa

W przeprowadzonych badaniach przedklinicznych zaobserwowano dwa główne działania toksyczne deferazyroksu:

• Toksyczne działanie na nerki – uznaje się, że efekt ten jest związany głównie z mechanizmem działania leku, czyli usuwaniem żelaza z organizmu. Co istotne, efekt ten występował u zwierząt bez wcześniejszego obciążenia żelazem².
• Zmętnienie soczewki (zaćma) – zmiany w obrębie soczewki oka były drugim istotnym działaniem toksycznym obserwowanym w badaniach przedklinicznych³.

Warto podkreślić, że podobne efekty toksycznego działania deferazyroksu zaobserwowano zarówno u zwierząt dorosłych, jak i u nowonarodzonych oraz młodych zwierząt laboratoryjnych⁴.

Potencjał genotoksyczny

W ramach oceny potencjału genotoksycznego deferazyroksu przeprowadzono serię badań in vitro oraz in vivo:

• Badania in vitro – zarówno test Amesa (oceniający potencjał mutagenny), jak i test aberracji chromosomalnych dały wyniki ujemne, co wskazuje na brak potencjału genotoksycznego w tych układach doświadczalnych⁵.
• Badania in vivo – deferazyroks powodował tworzenie się mikrojąder w szpiku kostnym, ale nie w wątrobie, u szczurów bez obciążenia żelazem, którym podawano śmiertelne dawki leku. Co istotne, efektu tego nie zaobserwowano u szczurów uprzednio obciążonych żelazem⁶.

Potencjał rakotwórczy

Ocenę potencjału rakotwórczego deferazyroksu przeprowadzono w dwóch modelach zwierzęcych:

• Dwuletnie badanie na szczurach
• Sześciomiesięczne badanie na transgenicznych, heterozygotycznych myszach p53+/-

W obu tych modelach doświadczalnych deferazyroks nie wykazywał działania rakotwórczego⁷.

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Potencjalny toksyczny wpływ deferazyroksu na reprodukcję badano w dwóch modelach zwierzęcych – na szczurach i królikach. Uzyskane wyniki wskazują, że:

• Deferazyroks nie wykazywał działania teratogennego – nie powodował wad rozwojowych u badanych zwierząt⁸.
• U szczurów po podaniu dużych dawek leku obserwowano:
  • Zwiększoną częstość występowania zmian w obrębie kośćca
  • Zwiększoną częstość martwych urodzeń

Należy podkreślić, że efekty te występowały po zastosowaniu dużych dawek, które miały ciężki toksyczny wpływ na samice bez obciążenia żelazem⁹.

Poza wymienionymi wyżej efektami, deferazyroks nie miał innego wpływu na płodność ani reprodukcję badanych zwierząt¹⁰.