Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Exferany

Stosowanie deferazyroksu (produkt leczniczy Exferana) wiąże się z wieloma potencjalnymi zagrożeniami, których świadomość ma kluczowe znaczenie dla bezpiecznej terapii. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące monitorowania i postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych oraz środki ostrożności, które należy podjąć podczas leczenia.¹

Czynność nerek

Deferazyroks został przebadany wyłącznie u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w granicach normy odpowiedniej dla wieku. W badaniach klinicznych u około 36% pacjentów zaobserwowano zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy o >33% w ≥2 kolejnych oznaczeniach, które czasami przekraczało górną granicę normy. Wzrost ten był zależny od dawki. Około dwie trzecie pacjentów ze zwiększonym stężeniem kreatyniny powróciło do poziomu poniżej 33% bez konieczności dostosowania dawki, natomiast u pozostałej jednej trzeciej pacjentów zwiększone stężenie kreatyniny nie zawsze reagowało na zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.²

Po wprowadzeniu deferazyroksu do obrotu odnotowano przypadki ostrej niewydolności nerek, a w niektórych sytuacjach pogorszenie czynności nerek prowadziło do niewydolności wymagającej czasowych lub przewlekłych dializ. Przyczyny zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy nie zostały w pełni wyjaśnione.³

Szczególną uwagę należy zwrócić na monitorowanie stężenia kreatyniny w surowicy u pacjentów, którzy jednocześnie otrzymują leki pogarszające czynność nerek, oraz u pacjentów przyjmujących duże dawki deferazyroksu i/lub otrzymujących mniej transfuzji (<7 ml/kg mc. na miesiąc lub <2 jednostki na miesiąc u dorosłych). Chociaż w badaniach klinicznych po zwiększeniu dawki deferazyroksu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej powyżej 30 mg/kg mc. nie obserwowano nasilenia działań niepożądanych ze strony nerek, nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka działań niepożądanych ze strony nerek przy stosowaniu tabletek powlekanych w dawkach powyżej 21 mg/kg mc.⁴

Monitorowanie czynności nerek

Zaleca się przeprowadzenie następujących działań monitorujących:⁵

• Dwukrotne oznaczenie stężenia kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia
• Monitorowanie stężenia kreatyniny w surowicy, klirensu kreatyniny (obliczanego za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta lub MDRD u dorosłych oraz wzoru Schwartza u dzieci) i/lub stężenia cystatyny C w surowicy:
  • przed rozpoczęciem terapii
  • co tydzień w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu lub modyfikacji leczenia produktem Exferana (w tym po zmianie postaci produktu)
  • następnie co miesiąc

U pacjentów ze współistniejącymi chorobami nerek oraz u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o działaniu pogarszającym czynność nerek istnieje większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Należy zadbać o odpowiednie nawodnienie pacjentów, u których wystąpiła biegunka lub wymioty.⁶

Po wprowadzeniu deferazyroksu do obrotu zgłaszano przypadki kwasicy metabolicznej. Większość tych pacjentów miała zaburzenia czynności nerek, choroby cewek nerkowych (zespół Fanconiego) lub biegunkę, bądź stany, których znanym powikłaniem są zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej. W tych populacjach należy monitorować równowagę kwasowo-zasadową zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U pacjentów, u których wystąpi kwasica metaboliczna, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Exferana.⁷

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki ciężkich postaci chorób cewek nerkowych (takich jak zespół Fanconiego) i niewydolności nerek przebiegających ze zmianami świadomości w kontekście encefalopatii hiperamonemicznej, głównie u dzieci. Zaleca się rozważenie możliwości wystąpienia encefalopatii hiperamonemicznej i oznaczenie stężenia amoniaku u pacjentów z niewyjaśnionymi zmianami stanu psychicznego podczas leczenia produktem Exferana.⁸

Dostosowanie dawki ze względu na czynność nerek

*DGN: dolna granica normy
**GGN: górna granica normy⁹

Leczenie można wznowić w zależności od indywidualnej sytuacji klinicznej. Można również rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia, jeśli wystąpią nieprawidłowości we wskaźnikach czynności kanalików nerkowych i/lub w zależności od wskazań klinicznych:¹⁰

• białkomocz (badanie należy wykonać przed leczeniem, a następnie powtarzać co miesiąc)
• cukromocz u pacjentów bez cukrzycy i małe stężenie potasu, fosforanu, magnezu lub moczanu w surowicy, zwiększenie stężenia fosforanów i aminokwasów w moczu (monitorowanie w zależności od potrzeb)

Uszkodzenie cewek nerkowych zgłaszano głównie u dzieci i młodzieży z talasemią beta leczonych deferazyroksem. Jeśli pomimo zmniejszenia dawki i przerwania leczenia wystąpią podane niżej zaburzenia, pacjentów należy skierować do specjalisty nefrologa i rozważyć wykonanie dalszych specjalistycznych badań (takich jak biopsja nerki):¹¹

• stężenie kreatyniny pozostaje istotnie zwiększone i
• utrzymują się nieprawidłowe wartości innego wskaźnika czynności nerek (np. białkomocz, zespół Fanconiego)

Czynność wątroby

U pacjentów leczonych deferazyroksem obserwowano zwiększenie wartości oznaczeń w testach czynnościowych wątroby. W okresie po wprowadzeniu produktu na rynek zgłaszano przypadki niewydolności wątroby, niektóre były śmiertelne. Ciężkie postacie przebiegające ze zmianami świadomości w kontekście encefalopatii hiperamonemicznej mogą wystąpić u pacjentów leczonych deferazyroksem, głównie u dzieci.¹²

Zaleca się rozważenie możliwości wystąpienia encefalopatii hiperamonemicznej oraz oznaczenie stężenia amoniaku u pacjentów z niewyjaśnionymi zmianami stanu psychicznego podczas leczenia deferazyroksem. Należy dbać o właściwy poziom nawodnienia u pacjentów ze zdarzeniami niedoboru płynów (takimi jak biegunka lub wymioty), zwłaszcza u dzieci z chorobą ostrą.¹³

Większość zgłoszeń przypadków niewydolności wątroby dotyczyła pacjentów z poważnymi chorobami współistniejącymi, w tym z istniejącymi uprzednio przewlekłymi chorobami wątroby (w tym marskością wątroby i zapaleniem wątroby typu C) oraz niewydolnością wielonarządową. Rola deferazyroksu jako czynnika powodującego lub pogarszającego nie może być wykluczona.¹⁴

Zaleca się, aby kontrolować aktywność aminotransferaz, stężenie bilirubiny i aktywność fosfatazy alkalicznej w surowicy:¹⁵

• przed rozpoczęciem leczenia
• co 2 tygodnie w pierwszym miesiącu leczenia
• następnie co miesiąc

Jeśli wystąpi stałe, progresywne zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, którego nie można przypisać innym czynnikom, leczenie deferazyroksem należy przerwać. Po ustaleniu przyczyny nieprawidłowych wartości prób czynnościowych wątroby lub po uzyskaniu prawidłowych wartości aktywności aminotransferaz, można rozważyć ostrożne wznowienie leczenia mniejszą dawką ze stopniowym zwiększaniem dawki.¹⁶

Deferazyroks nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh).¹⁷

Wytyczne monitorowania bezpieczeństwa stosowania

¹⁸

Grupy pacjentów szczególnego ryzyka

U pacjentów z krótkim przewidywanym czasem przeżycia (np. z zespołami mielodysplastycznymi wysokiego ryzyka), zwłaszcza gdy choroby współistniejące mogłyby zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, korzyść ze stosowania deferazyroksu może być ograniczona i mniejsza od ewentualnego ryzyka. Dlatego też w tej grupie pacjentów leczenie produktem leczniczym Exferana nie jest zalecane.¹⁹

Należy zachować ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku z uwagi na większą częstość występowania działań niepożądanych (zwłaszcza biegunki).²⁰

Dane dotyczące dzieci z talasemią niezależną od transfuzji krwi są bardzo ograniczone. Dlatego u dzieci i młodzieży leczenie produktem leczniczym Exferana należy ściśle monitorować w celu wykrycia ewentualnych działań niepożądanych i śledzenia obciążenia żelazem. Przed rozpoczęciem stosowania produktu Exferana u dzieci z dużym obciążeniem żelazem i talasemią niezależną od transfuzji krwi, lekarz powinien być świadomy, że skutki długotrwałej ekspozycji tych pacjentów na lek są obecnie nieznane.²¹

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

U pacjentów otrzymujących deferazyroks, w tym u dzieci i młodzieży, zgłaszano przypadki owrzodzenia oraz krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego. U niektórych pacjentów występowały liczne wrzody. Istnieją doniesienia o wrzodach z powikłaniem w postaci perforacji ściany przewodu pokarmowego. Zgłaszano także przypadki śmiertelnych krwotoków z przewodu pokarmowego, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku z hematologicznymi nowotworami złośliwymi i/lub małą liczbą płytek krwi.²²

Lekarze i pacjenci powinni zachować czujność względem przedmiotowych i podmiotowych objawów owrzodzenia oraz krwawienia z przewodu pokarmowego w trakcie leczenia deferazyroksem. W przypadku wystąpienia wrzodów lub krwawienia należy przerwać podawanie leku i wykonać odpowiednie badania dodatkowe.²³

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów przyjmujących deferazyroks w skojarzeniu z:²⁴

• substancjami takimi jak niesteroidowe leki przeciwzapalne, kortykosteroidy lub doustne bisfosfoniany, o których wiadomo, że mogą powodować owrzodzenia
• lekami przeciwzakrzepowymi
• u pacjentów z liczbą płytek krwi poniżej 50 000/mm³ (50×10⁹/l)

Zaburzenia skóry

Podczas leczenia deferazyroksem mogą wystąpić wysypki skórne. W większości przypadków wysypki ustępują samoistnie. Jeśli przerwanie leczenia okaże się konieczne, podawanie leku można wznowić po ustąpieniu wysypki z zastosowaniem mniejszej dawki, a następnie stopniowo ją zwiększać. W ciężkich przypadkach można rozważyć wznowienie leczenia w skojarzeniu z krótkotrwałym podawaniem doustnego steroidu.²⁵

Zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (TEN) i reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), które mogą zagrażać życiu lub być śmiertelne. W przypadku podejrzenia wszelkich ciężkich skórnych reakcji niepożądanych należy natychmiast przerwać leczenie i nie należy go wznawiać.²⁶

Podczas przepisywania produktu leczniczego pacjentów należy poinformować o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych i ściśle ich monitorować.²⁷

Reakcje nadwrażliwości

U pacjentów otrzymujących deferazyroks zgłaszano przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości (takich jak anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy), a początek tych reakcji u większości pacjentów występował w pierwszym miesiącu leczenia. Jeśli występują tego typu reakcje, należy przerwać podawanie deferazyroksu i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne.²⁸

Nie należy wznawiać leczenia deferazyroksem u pacjentów, u których wystąpiła reakcja nadwrażliwości, ze względu na ryzyko wstrząsu anafilaktycznego.²⁹

Widzenie i słyszenie

Zgłaszano zaburzenia słyszenia i widzenia (zmętnienie soczewki). Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia, a potem w regularnych odstępach (co 12 miesięcy) wykonywać badania słuchu i wzroku (w tym badanie dna oka). W razie stwierdzenia zaburzeń w czasie leczenia, można rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.³⁰

Zaburzenia krwi

Po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów leczonych deferazyroksu zgłaszano przypadki leukopenii, małopłytkowości lub pancytopenii (lub zaostrzenie istniejących cytopenii) i nasilenie niedokrwistości. U większości z tych pacjentów już wcześniej występowały zaburzenia hematologiczne, często związane z niewydolnością szpiku kostnego.³¹

Nie można jednak wykluczyć roli produktu leczniczego jako czynnika przyczyniającego się do rozwoju lub nasilenia cytopenii. U pacjentów, u których wystąpiła cytopenia o nieznanej etiologii, należy rozważyć przerwanie leczenia.³²

Inne uwarunkowania

Zaleca się comiesięczne kontrolowanie stężenia ferrytyny w surowicy, aby ocenić odpowiedź pacjenta na leczenie i uniknąć nadmiernej chelatacji. W okresach leczenia dużymi dawkami i wtedy, gdy stężenie ferrytyny w surowicy zbliża się do zakresu wartości docelowych, zaleca się zmniejszenie dawki lub ściślejsze monitorowanie czynności nerek i wątroby oraz stężenia ferrytyny w surowicy.³³

Jeśli stężenie ferrytyny w surowicy zmniejszy się trwale poniżej 500 µg/l (w obciążeniu żelazem spowodowanym transfuzjami krwi) lub poniżej 300 μg/l (w zespołach talasemii niezależnych od transfuzji krwi), należy rozważyć przerwanie leczenia.³⁴

Należy prowadzić dokumentację i regularną ocenę tendencji w wynikach badań stężenia kreatyniny w surowicy, stężenia ferrytyny w surowicy i aktywności aminotransferaz w surowicy.³⁵

W dwóch badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży leczonych deferazyroksu przez okres do 5 lat nie obserwowano zmian w zakresie wzrostu i rozwoju seksualnego. Jednak, w ramach ogólnych środków ostrożności dotyczących leczenia dzieci i młodzieży z potransfuzyjnym obciążeniem żelazem, należy przed rozpoczęciem terapii i w regularnych odstępach czasu (co 12 miesięcy) kontrolować masę ciała, wzrost i rozwój seksualny pacjentów.³⁶

Zaburzenia czynności serca są znanym powikłaniem ciężkiego obciążenia żelazem. Podczas długotrwałego leczenia deferazyroksuem pacjentów z ciężkim obciążeniem żelazem należy monitorować czynność serca.³⁷

Ostrzeżenie dotyczące substancji pomocniczych

Produkt leczniczy Exferana zawiera laktozę. Produkt leczniczy Exferana nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³⁸