Właściwości farmakokinetyczne deferazyroksu

Deferazyroks, substancja czynna preparatu Exferana dostępnego w tabletkach powlekanych o mocach 90 mg, 180 mg i 360 mg, wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które są istotne dla zrozumienia działania leku w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów farmakokinetycznych dla tej substancji.¹

Biodostępność i porównanie postaci farmaceutycznych

Deferazyroks w postaci tabletek powlekanych charakteryzuje się większą biodostępnością w porównaniu z postacią tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Po dostosowaniu mocy, tabletka powlekana 360 mg wykazuje równoważność z tabletką do sporządzania zawiesiny doustnej 500 mg pod względem średniego pola pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) na czczo. Wartość stężenia maksymalnego (Cmax) jest zwiększona o 30% (90% CI: 20,3% – 40,0%) dla tabletek powlekanych, jednakże analiza kliniczna nie wykazała, aby ten wzrost miał istotne znaczenie kliniczne.²

Całkowita biodostępność deferazyroksu w tabletkach powlekanych jest o 36% większa niż w tabletkach do sporządzania zawiesiny doustnej. Biodostępność z tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej stanowi około 70% biodostępności postaci dożylnej leku.³

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Badania z udziałem zdrowych ochotników wykazały, że pokarm ma istotny wpływ na wchłanianie deferazyroksu z tabletek powlekanych:

• Posiłek niskotłuszczowy (zawartość tłuszczu <10% kalorii) powoduje nieznaczne zmniejszenie AUC (o 11%) i Cmax (o 16%)
• Posiłek wysokotłuszczowy (zawartość tłuszczu >50% kalorii) zwiększa wartości AUC (o 18%) i Cmax (o 29%)

Ze względu na możliwość sumowania się efektu zwiększenia Cmax wynikającego ze zmiany postaci farmaceutycznej i wpływu wysokotłuszczowego posiłku, zaleca się przyjmowanie tabletek powlekanych na czczo lub z lekkim posiłkiem.⁴

Proces wchłaniania

Po podaniu doustnym deferazyroks jest wchłaniany w czasie tmax (czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu) wynoszącym od 1,5 do 4 godzin.⁵

Dystrybucja leku w organizmie

Deferazyroks charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym 99%. Wiąże się on niemal wyłącznie z albuminą surowicy. Objętość dystrybucji leku jest stosunkowo niska i wynosi około 14 litrów u dorosłych.⁶

Metabolizm deferazyroksu

Główny szlak przemian metabolicznych deferazyroksu obejmuje glukuronidację, po której następuje wydalanie leku z żółcią. W organizmie może zachodzić proces rozpadu glukuronidów w jelicie z następowym powtórnym wchłanianiem substancji, co stanowi tzw. krążenie jelitowo-wątrobowe. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że podanie kolestyraminy po przyjęciu pojedynczej dawki deferazyroksu powodowało zmniejszenie ekspozycji na lek (AUC) o 45%.⁷

Deferazyroks ulega sprzęganiu z kwasem glukuronowym głównie przy udziale enzymu UGT1A1, a w mniejszym stopniu także przez UGT1A3. Metabolizm za pośrednictwem enzymów cytochromu P450 (proces utleniania) odgrywa niewielką rolę u ludzi (około 8%). Badania in vitro nie wykazały hamowania metabolizmu deferazyroksu przez hydroksymocznik.⁸

Eliminacja leku

Deferazyroks i jego metabolity są wydalane głównie z kałem (84% dawki). Wydalanie przez nerki stanowi niewielki odsetek (8% dawki). Średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2) wynosi od 8 do 16 godzin. W wydalaniu deferazyroksu z żółcią uczestniczą białka transportujące MRP2 i MXR (BCRP).⁹

Liniowość farmakokinetyki

W stanie stacjonarnym wartości Cmax i AUC0-24h deferazyroksu zwiększają się w przybliżeniu liniowo w stosunku do dawki. Po podaniu dawek wielokrotnych ekspozycja na lek wzrasta o czynnik kumulacji wynoszący od 1,3 do 2,3.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach pacjentów

Dzieci i młodzież

Całkowita ekspozycja na deferazyroks u młodzieży (12 do ≤17 lat) i dzieci (2 do <12 lat) po podaniu zarówno dawki pojedynczej, jak i dawek wielokrotnych była mniejsza niż u pacjentów dorosłych. U dzieci poniżej 6 lat ekspozycja na lek była o około 50% mniejsza niż u dorosłych. Nie powinno to mieć konsekwencji klinicznych, ponieważ dawkowanie ustala się indywidualnie, w zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie.¹¹

Różnice związane z płcią

U kobiet pozorny klirens deferazyroksu jest umiarkowanie mniejszy (o 17,5%) w porównaniu z mężczyznami. Różnica ta nie powinna mieć konsekwencji klinicznych, ponieważ dawkowanie ustala się indywidualnie, w zależności od odpowiedzi na leczenie.¹²

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki deferazyroksu u pacjentów w podeszłym wieku (65 lat lub starszych).¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki deferazyroksu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Farmakokinetyka deferazyroksu nie była zależna od aktywności aminotransferaz wątrobowych, gdy ich wartości nie przekraczały 5 razy górnej granicy normy.¹⁵

W badaniu klinicznym z deferazyroksem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej w dawce pojedynczej 20 mg/kg mc. zaobserwowano następujące zmiany parametrów farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (A wg skali Child-Pugh) – zwiększenie średniej ekspozycji o 16%
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh) – zwiększenie średniej ekspozycji o 76%
• U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby – zwiększenie średniego Cmax o 22%
• U jednego pacjenta z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh) – ekspozycja zwiększyła się 2,8-krotnie

Powyższe dane wskazują na konieczność dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁶