Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Escitalopram Genoptim 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania escytalopramu

W przypadku escytalopramu nie przeprowadzono pełnego zestawu konwencjonalnych badań nieklinicznych, ponieważ badania toksykologiczno-kinetyczne i toksykologiczne wykonane na szczurach dla escytalopramu i cytalopramu wykazały podobny profil bezpieczeństwa. Z tego powodu informacje dotyczące cytalopramu można odnosić do escytalopramu.¹

Kardiotoksyczność w badaniach przedklinicznych

Porównawcze badania toksykologiczne przeprowadzone na szczurach wykazały, że zarówno escytalopram jak i cytalopram wywierają działanie toksyczne na mięsień sercowy, w tym powodują zastoinową niewydolność serca. Efekt ten obserwowano po kilkutygodniowym podawaniu dawek powodujących ogólne działanie toksyczne.²

Stwierdzono, że toksyczne działanie na serce jest związane raczej z maksymalnymi stężeniami leku w osoczu niż z ogólną ekspozycją wyrażoną jako AUC. Maksymalne stężenia escytalopramu w osoczu, przy których nie obserwowano działań niepożądanych na serce, były ośmiokrotnie wyższe niż stężenia osiągane podczas stosowania klinicznego. Wartość AUC dla escytalopramu była jedynie 3-4 razy większa niż ekspozycja podczas stosowania klinicznego.³ W przypadku cytalopramu wartości AUC dla S-enancjomeru były 6-7 razy większe niż ekspozycja obserwowana podczas stosowania klinicznego.⁴

Efekt kardiotoksyczny jest przypuszczalnie związany z nasilonym wpływem na aminy biogenne, co jest zjawiskiem wtórnym do pierwotnego działania farmakologicznego leku. Prowadzi to do efektu hemodynamicznego w postaci redukcji przepływu krwi w naczyniach wieńcowych oraz niedokrwienia. Dokładny mechanizm działania kardiotoksycznego nie został jednak w pełni poznany.⁵

Należy podkreślić, że doświadczenia kliniczne w stosowaniu cytalopramu oraz dane uzyskane z badań klinicznych escytalopramu nie wskazują na korelację pomiędzy wynikami obserwowanymi w badaniach przedklinicznych a działaniem leku u ludzi podczas stosowania klinicznego.⁶

Fosfolipidoza

Długotrwałe podawanie escytalopramu i cytalopramu szczurom prowadziło do zwiększenia zawartości fosfolipidów w niektórych tkankach, szczególnie w płucach, najądrzach i wątrobie. Zwiększenie zawartości fosfolipidów w najądrzach i wątrobie stwierdzono podczas ekspozycji na lek podobnej do obserwowanej u ludzi.⁷

Obserwowane zmiany miały charakter odwracalny i ustępowały po zaprzestaniu podawania leku. Zjawisko kumulacji fosfolipidów (określane jako fosfolipidoza) u zwierząt obserwowano także w przypadku innych leków o właściwościach amfifilnych kationów. Znaczenie kliniczne tego zjawiska u ludzi nie zostało w pełni wyjaśnione.⁸

Toksyczność rozwojowa

W badaniach toksycznego wpływu na rozwój u szczurów odnotowano działanie embriotoksyczne escytalopramu, które przejawiało się zmniejszeniem masy ciała płodów oraz przemijającym opóźnieniem kostnienia. Efekty te obserwowano przy narażeniu wyrażonym wartością AUC większą od narażenia obserwowanego podczas zastosowania klinicznego leku u ludzi.⁹

Istotne jest, że w przeprowadzonych badaniach nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych u płodów.¹⁰

Wpływ na okres około- i pourodzeniowy

Badania przeprowadzone w okresie około- i pourodzeniowym wykazały zmniejszenie przeżywalności potomstwa w okresie laktacji. Efekt ten obserwowano przy narażeniu wyrażonym wartością AUC większą od narażenia występującego podczas zastosowania klinicznego u ludzi.¹¹

Wpływ na płodność

Dane z badań na zwierzętach wykazały, że cytalopram powoduje:

• Zmniejszenie wskaźników płodności
• Redukcję wskaźników ciążowych
• Zmniejszenie liczby implantacji
• Powstawanie nieprawidłowego nasienia

Powyższe efekty obserwowano przy narażeniu znacznie przekraczającym ekspozycję uzyskiwaną u ludzi. Należy jednak podkreślić, że nie są dostępne analogiczne dane dotyczące wpływu escytalopramu na płodność u zwierząt.¹²