Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej – charakterystyka ogólna

Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej oceniano głównie w kontekście utrzymywania się aktywności anty-Xa w osoczu oraz aktywności anty-IIa po zastosowaniu zalecanych schematów dawkowania – zarówno przy pojedynczym jak i wielokrotnym wstrzyknięciu podskórnym oraz po jednokrotnym podaniu dożylnym. Do ilościowego oznaczenia aktywności farmakokinetycznej anty-Xa i anty-IIa wykorzystano zwalidowaną metodę amidolityczną. Parametry farmakokinetyczne charakteryzują się niewielką zmiennością wewnątrz- i międzyosobniczą.¹

Wchłanianie enoksaparyny

Biodostępność enoksaparyny sodowej po wstrzyknięciu podskórnym jest praktycznie całkowita i wynosi około 100% w odniesieniu do aktywności anty-Xa. Preparat może być stosowany w różnych dawkach, postaciach i schematach dawkowania.²

Po podskórnym wstrzyknięciu maksymalna aktywność anty-Xa w osoczu osiągana jest po 3-5 godzinach i wynosi:

• około 0,2 j.m./ml po podaniu dawki 2000 j.m. (20 mg)³
• około 0,4 j.m./ml po podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg)⁴
• około 1,0 j.m./ml po podaniu dawki 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.)⁵
• około 1,3 j.m./ml po podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.)⁶

Różne schematy dawkowania

W przypadku zastosowania schematu leczniczego z początkowym szybkim wstrzyknięciem dożylnym (bolus) w dawce 3000 j.m. (30 mg), po którym następuje podskórne podawanie dawki 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin, początkowy poziom maksymalnej aktywności anty-Xa wynosi 1,16 j.m./ml (n=16). Średnia ekspozycja odpowiada 88% poziomu w stanie stacjonarnym, który osiągany jest w drugim dniu leczenia.⁷

Przy wielokrotnym podskórnym podawaniu enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) lub 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę u zdrowych ochotników, stan stacjonarny osiągany jest w drugim dniu leczenia, a średni wskaźnik ekspozycji jest wówczas około 15% wyższy niż po podaniu pojedynczej dawki.⁸

Z kolei przy wielokrotnym podskórnym podawaniu enoksaparyny w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę, stan stacjonarny osiągany jest między 3. a 4. dniem terapii. Średnia ekspozycja jest wówczas około 65% wyższa niż po podaniu pojedynczej dawki, a średnie maksymalne i minimalne stężenie leku wynosi odpowiednio około 1,2 j.m./ml i 0,52 j.m./ml.⁹

Co istotne, objętość wstrzykiwanego produktu leczniczego oraz stężenie dawki z zakresu 100-200 mg/ml nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne leku podawanego zdrowym ochotnikom. Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny wykazują zależność liniową względem zalecanych dawek.¹⁰

Po wielokrotnym podawaniu nie obserwuje się kumulacji leku.¹¹

Aktywność anty-IIa

Aktywność anty-IIa w osoczu po podskórnym podaniu preparatu jest około 10-krotnie mniejsza niż aktywność anty-Xa. Średnia maksymalna aktywność anty-IIa występuje po około 3-4 godzinach od wstrzyknięcia podskórnego i osiąga wartości:¹²

• 0,13 j.m./ml przy dawkowaniu 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę¹³
• 0,19 j.m./ml przy dawkowaniu 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę¹⁴

Dystrybucja enoksaparyny

Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra, co jest wartością zbliżoną do objętości krwi.¹⁵

Metabolizm enoksaparyny

Enoksaparyna sodowa metabolizowana jest głównie w wątrobie. W procesie tym dochodzi do rozpadu cząsteczek do związków o mniejszej masie cząsteczkowej i znacznie zredukowanej aktywności biologicznej. Rozpad ten następuje głównie w wyniku rozerwania wiązań dwusiarczkowych (desulfacji) i/lub depolimeryzacji.¹⁶

Eliminacja enoksaparyny

Enoksaparyna sodowa charakteryzuje się niskim klirensem – średni klirens anty-Xa w osoczu wynosi 0,74 l/h po podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) w 6-godzinnej infuzji dożylnej. Proces eliminacji ma charakter jednofazowy, a okres półtrwania waha się od około 5 godzin po jednokrotnym podaniu podskórnym do około 7 godzin po wielokrotnym podaniu leku.¹⁷

Klirens nerkowy aktywnych produktów rozpadu stanowi około 10% podanej dawki, natomiast całkowite wydalanie nerkowe (aktywnych i nieaktywnych produktów rozpadu) odpowiada 40% dawki.¹⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że profil farmakokinetyczny enoksaparyny sodowej u pacjentów w podeszłym wieku nie różni się zasadniczo od profilu u osób młodszych, pod warunkiem zachowanej prawidłowej czynności nerek. Jednak ze względu na to, że z wiekiem funkcja nerek ulega fizjologicznemu pogorszeniu, u osób starszych eliminacja enoksaparyny może być zmniejszona.¹⁹

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniu z udziałem pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby leczonych enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę wykazano korelację między stopniem nasilenia zaburzeń czynności wątroby (ocenianych według skali Childa-Pugha) a zmniejszeniem maksymalnej aktywności anty-Xa. Spadek ten wiązał się głównie ze zmniejszeniem poziomu ATIII w następstwie obniżonej syntezy ATIII u pacjentów z niewydolnością wątroby.²⁰

Zaburzenia czynności nerek

Istnieje liniowa współzależność między klirensem anty-Xa w osoczu a klirensem kreatyniny w stanie stacjonarnym, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny u pacjentów z niewydolnością nerek. Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona jako AUC, ulega:²¹

• nieznacznemu zwiększeniu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min)²²
• nieznacznemu zwiększeniu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min)²³
• istotnemu zwiększeniu, przeciętnie o 65%, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę<sup data-drug="Crusia" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 24

Hemodializa

Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej u pacjentów dializowanych jest zbliżona do parametrów w grupie kontrolnej po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 25, 50 lub 100 j.m./kg mc. (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg mc.). Jednak pole powierzchni pod krzywą (AUC) jest dwukrotnie większe niż w grupie kontrolnej.²⁵

Wpływ masy ciała

Po wielokrotnym podskórnym podawaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę, średnie wartości AUC odzwierciedlające aktywność anty-Xa ulegają nieznacznemu zwiększeniu w stanie stacjonarnym u osób z nadwagą (BMI 30-48 kg/m²) w porównaniu z osobami o prawidłowej masie ciała. Maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu pozostaje jednak bez zmian. U pacjentów otyłych obserwuje się niższy klirens skorygowany na masę ciała.²⁶

W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów, po jednokrotnym podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) obserwuje się:<sup data-drug="Crusia" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów stwierdzono, że po jednokrotnym, podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje zwiększenie ekspozycji na anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (< 45 kg) oraz zwiększenie tej ekspozycji w analogicznej grupie mężczyzn (27

• zwiększenie ekspozycji na anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg)<sup data-drug="Crusia" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów stwierdzono, że po jednokrotnym, podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje zwiększenie ekspozycji na anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (< 45 kg) oraz zwiększenie tej ekspozycji w analogicznej grupie mężczyzn (28
• zwiększenie ekspozycji na anty-Xa o 27% u mężczyzn o niskiej masie ciała (<57 kg)<sup data-drug="Crusia" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów stwierdzono, że po jednokrotnym, podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje zwiększenie ekspozycji na anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (< 45 kg) oraz zwiększenie tej ekspozycji w analogicznej grupie mężczyzn (29

Interakcje farmakokinetyczne

Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy enoksaparyną sodową a lekami trombolitycznymi w przypadku ich jednoczesnego podawania.³⁰