Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Crusia

Szczegółowe informacje na temat niebezpieczeństw oraz środków ostrożności, jakie należy podjąć podczas leczenia pacjentów enoksaparyną sodową (Crusia), obejmują szereg istotnych aspektów klinicznych. Lekarz powinien dokładnie zapoznać się z poniższymi wytycznymi, aby zapewnić bezpieczne i skuteczne stosowanie tego produktu leczniczego.¹

Identyfikowalność produktu

Ze względu na biologiczny charakter produktu leczniczego, dla zapewnienia pełnej identyfikowalności należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu Crusia. Jest to szczególnie istotne w przypadku wystąpienia działań niepożądanych lub konieczności śledzenia historii leczenia pacjenta.²

Brak zamienności z innymi heparynami drobnocząsteczkowymi

Enoksaparyna sodowa nie może być stosowana zamiennie z innymi heparynami drobnocząsteczkowymi poprzez proste zastąpienie liczby jednostek. Różnice w procesie wytwarzania, masie cząsteczkowej, swoistej aktywności anty-Xa oraz anty-IIa, jednostkach, dawkowaniu, a także skuteczności klinicznej i bezpieczeństwie powodują, że produkty te nie są równoważne. Przekłada się to na odmienną farmakokinetykę oraz aktywność biologiczną (np. aktywność przeciwtrombinową i interakcje z płytkami krwi). Należy ściśle przestrzegać instrukcji stosowania specyficznych dla produktu Crusia.³

Małopłytkowość poheparynowa (HIT)

Stosowanie enoksaparyny sodowej jest przeciwwskazane u pacjentów ze stwierdzoną w wywiadzie immunologiczną małopłytkowością poheparynową (HIT) w okresie ostatnich 100 dni lub z obecnością przeciwciał krążących. U pacjentów z HIT w wywiadzie (>100 dni) bez przeciwciał krążących, Crusia powinna być stosowana z zachowaniem daleko posuniętej ostrożności. Decyzję o zastosowaniu enoksaparyny w takim przypadku można podjąć dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz po rozważeniu alternatywnych metod leczenia bez stosowania heparyny (np. soli sodowej danaparoidu lub lepirudyny).^{Monitorowanie liczby płytek krwi}

W przypadku stosowania enoksaparyny istnieje ryzyko wystąpienia małopłytkowości wywołanej przez heparynę z udziałem przeciwciał. Występuje ona zazwyczaj między 5. a 21. dniem od rozpoczęcia leczenia. Ryzyko to jest wyższe u pacjentów po operacjach (szczególnie kardiochirurgicznych) oraz u pacjentów z chorobami nowotworowymi. Z tego powodu zaleca się:

• Oznaczenie liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia Crusia
• Regularne monitorowanie liczby płytek w trakcie terapii
• U pacjentów z nowotworem i liczbą płytek poniżej 80 G/l, leczenie przeciwzakrzepowe powinno być rozważone indywidualnie, z uważnym monitorowaniem stanu pacjenta⁵

W przypadku wystąpienia objawów sugerujących małopłytkowość poheparynową (nowy epizod tętniczej i/lub żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, bolesna zmiana skórna w miejscu wstrzyknięcia, reakcja alergiczna lub anafilaktoidalna podczas leczenia) należy natychmiast oznaczyć liczbę płytek krwi. Pacjenci powinni być poinformowani o możliwości wystąpienia takich objawów i konieczności zgłoszenia ich lekarzowi.⁶

Jeśli zaobserwuje się potwierdzone istotne obniżenie liczby płytek krwi (o 30% do 50% wartości początkowej), leczenie enoksaparyną sodową należy natychmiast przerwać i zastosować alternatywne leczenie przeciwzakrzepowe bez użycia heparyny.⁷

Ryzyko krwawienia

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, podczas stosowania enoksaparyny sodowej może wystąpić krwawienie w dowolnej lokalizacji. W razie krwawienia należy zidentyfikować jego miejsce i zastosować odpowiednie leczenie.⁸

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, do których należą osoby z:

• Zaburzeniami hemostazy – nieprawidłowości w procesie krzepnięcia krwi zwiększają ryzyko nadmiernego krwawienia
• Chorobą wrzodową żołądka i/lub dwunastnicy w wywiadzie – uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego stanowią potencjalne miejsce krwawienia
• Niedawno przebytym udarem niedokrwiennym – ryzyko wtórnego krwawienia śródmózgowego
• Ciężkim nadciśnieniem tętniczym – zwiększone ryzyko pęknięcia naczyń krwionośnych
• Niedawno stwierdzoną retinopatią cukrzycową – ryzyko krwawienia do siatkówki
• Przebytymi zabiegami neurochirurgicznymi lub okulistycznymi – wrażliwe obszary z bogatym unaczynieniem
• Jednoczesnym stosowaniem innych produktów leczniczych wpływających na hemostazę – wzajemne wzmacnianie działania przeciwkrzepliwego⁹

Badania laboratoryjne

W dawkach stosowanych w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, enoksaparyna sodowa nie wpływa istotnie na czas krwawienia, ogólne parametry krzepnięcia krwi, agregację płytek ani na wiązanie fibrynogenu z płytkami. Przy wyższych dawkach może wystąpić wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) oraz czasu krzepnięcia po aktywacji (ACT).¹⁰

Wydłużenie czasu aPTT i ACT nie jest skorelowane liniowo ze zwiększeniem aktywności przeciwzakrzepowej enoksaparyny, dlatego parametry te nie są odpowiednim ani wiarygodnym sposobem monitorowania aktywności tego leku.¹¹

Znieczulenie podpajęczynówkowe, zewnątrzoponowe lub nakłucie lędźwiowe

Nie należy wykonywać znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego ani nakłucia lędźwiowego w ciągu 24 godzin po podaniu enoksaparyny sodowej w dawkach terapeutycznych.¹²

Istnieje ryzyko wystąpienia krwiaków okołordzeniowych przy jednoczesnym stosowaniu enoksaparyny i wykonywaniu zabiegu znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego lub nakłucia lędźwiowego, które mogą prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia. Ryzyko to zwiększa się w przypadku:

• Używania po operacji stałych cewników zewnątrzoponowych
• Jednoczesnego podawania innych produktów leczniczych wpływających na hemostazę (np. NLPZ)
• Pourazowych uszkodzeń
• Wielokrotnie stosowanych znieczuleń podpajęczynówkowego lub zewnątrzoponowego
• Przebytych zabiegów chirurgicznych kręgosłupa
• Deformacji kręgosłupa¹³

Dla zmniejszenia potencjalnego ryzyka krwawienia związanego z jednoczesnym stosowaniem enoksaparyny i znieczulenia zewnątrzoponowego/podpajęczynówkowego lub nakłucia lędźwiowego, należy uwzględnić właściwości farmakokinetyczne leku.¹⁴

Zaleca się, aby wprowadzanie lub usuwanie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie podpajęczynówkowe wykonywać w czasie, gdy działanie przeciwzakrzepowe enoksaparyny jest słabe. U pacjentów z klirensem kreatyniny 15-30 ml/minutę konieczne są dodatkowe środki ostrożności, ponieważ eliminacja enoksaparyny sodowej jest u nich wydłużona.¹⁵

Jeśli lekarz zdecyduje o podaniu leczenia przeciwzakrzepowego w przypadku znieczulenia zewnątrzoponowego/podpajęczynówkowego lub nakłucia lędźwiowego, należy ściśle monitorować pacjenta w celu wykrycia objawów deficytów neurologicznych, takich jak:

• Ból środkowej części pleców
• Niedobory czuciowe i ruchowe (drętwienie lub osłabienie kończyn dolnych)
• Zaburzenia czynności jelita grubego i/lub pęcherza moczowego¹⁶

Pacjentów należy pouczyć o konieczności natychmiastowego zgłaszania lekarzowi któregokolwiek z wyżej wymienionych objawów. W przypadku podejrzenia krwiaka okołordzeniowego konieczne jest natychmiastowe przeprowadzenie diagnostyki i podjęcie leczenia, w tym rozważenie dekompresji rdzenia kręgowego, chociaż takie leczenie może nie zapobiec następstwom neurologicznym ani ich nie odwrócić.¹⁷

Martwica skóry i zapalenie naczyń krwionośnych skóry

Podczas stosowania heparyn drobnocząsteczkowych obserwowano przypadki martwicy skóry i zapalenia naczyń krwionośnych skóry. W razie wystąpienia takich zaburzeń leczenie enoksaparyną należy natychmiast przerwać.¹⁸

Zabiegi przezskórnej rewaskularyzacji wieńcowej

W celu zminimalizowania ryzyka krwawienia po zabiegach chirurgicznych w obrębie naczyń krwionośnych u pacjentów z niestabilną dławicą piersiową, zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST oraz świeżym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, należy ściśle przestrzegać zalecanych odstępów między kolejnymi dawkami enoksaparyny sodowej.¹⁹

Po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) istotne jest uzyskanie hemostazy w miejscu nakłucia. W przypadku stosowania urządzenia do zamykania można natychmiast usunąć koszulkę naczyniową. Gdy stosuje się metodę ucisku ręcznego, koszulkę naczyniową należy usunąć w ciągu 6 godzin po ostatnim wstrzyknięciu enoksaparyny (dożylnym lub podskórnym). Jeśli kontynuowanie leczenia enoksaparyną jest konieczne, następną dawkę należy podać nie wcześniej niż 6-8 godzin po usunięciu koszulki naczyniowej. Miejsce zabiegu należy obserwować pod kątem krwawienia lub tworzenia się krwiaka.²⁰

Inne sytuacje kliniczne wymagające uwagi

Ostre zakaźne zapalenie wsierdzia

Zazwyczaj nie zaleca się stosowania heparyny u pacjentów z ostrym zakaźnym zapaleniem wsierdzia ze względu na ryzyko krwotoku mózgowego. Jeśli zastosowanie leku zostanie uznane za bezwzględnie konieczne, decyzję taką należy podjąć po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.²¹

Sztuczne zastawki serca

Nie przeprowadzono odpowiednich badań oceniających przeciwzakrzepowe właściwości enoksaparyny u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca. Notowano pojedyncze przypadki zakrzepicy zastawek u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca stosujących enoksaparynę w profilaktyce przeciwzakrzepowej. Ocenę tych przypadków ograniczają różne czynniki, w tym choroba podstawowa i niewystarczające dane kliniczne.²²

Kobiety w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca

Nie przeprowadzono odpowiednich badań oceniających właściwości przeciwzakrzepowe enoksaparyny u kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca. W badaniu klinicznym z udziałem tej grupy pacjentek, otrzymujących enoksaparynę sodową (100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę), u 2 z 8 kobiet wystąpiły zakrzepy powodujące zablokowanie zastawki, co doprowadziło do śmierci matki i płodu.²³

Odnotowano również pojedyncze doniesienia po wprowadzeniu produktu do obrotu dotyczące zakrzepicy zastawek u kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca, u których stosowano enoksaparynę w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej. Kobiety w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca mogą być narażone na podwyższone ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych.²⁴

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie obserwuje się zwiększonej tendencji do krwawień przy stosowaniu enoksaparyny w dawkach profilaktycznych. Jednak u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, a zwłaszcza powyżej 80 lat, ryzyko powikłań krwotocznych może być większe przy stosowaniu dawek leczniczych. Zaleca się wnikliwą obserwację kliniczną tej grupy pacjentów oraz rozważenie redukcji dawek u pacjentów powyżej 75 lat leczonych z powodu zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST.²⁵

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek występuje zwiększone narażenie na enoksaparynę, co wiąże się ze wzrostem ryzyka krwawień. Zalecenia dotyczące monitorowania i modyfikacji dawkowania:

• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 15-30 ml/min): konieczna jest modyfikacja dawkowania zarówno przy stosowaniu dawek leczniczych, jak i profilaktycznych
• Umiarkowane (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) i łagodne (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) zaburzenia czynności nerek: modyfikacja dawkowania nie jest konieczna
• U wszystkich pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy prowadzić wnikliwą obserwację kliniczną oraz można rozważyć monitorowanie biologiczne poprzez oznaczanie aktywności anty-Xa
• Nie zaleca się stosowania enoksaparyny u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (klirens kreatyniny <15 ml/min) z wyjątkiem zapobiegania zakrzepom w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy²⁶

Zaburzenia czynności wątroby

Należy zachować ostrożność podczas stosowania enoksaparyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Modyfikacja dawkowania na podstawie monitorowania poziomu aktywności anty-Xa nie jest miarodajna i nie jest zalecana u pacjentów z marskością wątroby.²⁷

Pacjenci o niskiej masie ciała

U kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) i mężczyzn o niskiej masie ciała (<57 kg) zaobserwowano zwiększoną ekspozycję na enoksaparynę sodową po zastosowaniu profilaktycznych dawek (niemodyfikowanych względem masy ciała), co może zwiększać ryzyko krwawienia. Zaleca się wnikliwą obserwację kliniczną tych pacjentów.²⁸

Pacjenci otyli

Pacjenci otyli (BMI >30 kg/m²) należą do grupy zwiększonego ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych. Bezpieczeństwo i skuteczność dawek profilaktycznych u tych pacjentów nie zostały jednoznacznie określone. Nie ma też zgodności co do konieczności dostosowania dawki. Pacjentów otyłych należy wnikliwie obserwować pod kątem objawów zakrzepicy.^{Hiperkaliemia}

Heparyna może hamować wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy, co prowadzi do hiperkaliemii. Ryzyko jej wystąpienia jest zwiększone szczególnie u pacjentów z:

• Cukrzycą
• Przewlekłą niewydolnością nerek
• Wcześniej występującą kwasicą metaboliczną
• Przyjmujących leki mogące powodować zwiększenie stężenia potasu (np. inhibitory ACE, niesteroidowe leki przeciwzapalne)³⁰

Należy monitorować stężenie potasu w osoczu krwi, zwłaszcza u pacjentów z grupy ryzyka.³¹

Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP)

W związku z leczeniem enoksaparyną zgłaszano przypadki ostrej uogólnionej osutki krostkowej (AGEP) z nieznaną częstością. Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych tej reakcji oraz ściśle monitorować pod kątem reakcji skórnych. W przypadku pojawienia się objawów sugerujących AGEP, enoksaparynę należy natychmiast odstawić i rozważyć alternatywne leczenie.³²

Zawartość sodu

Produkt leczniczy Crusia zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, co oznacza, że jest praktycznie „wolny od sodu”.³³