Działania niepożądane leku Crusia

Profil bezpieczeństwa enoksaparyny sodowej został określony na podstawie obszernych badań klinicznych obejmujących ponad 15 000 pacjentów. Badania te uwzględniały zróżnicowane grupy pacjentów, w tym 1776 pacjentów otrzymujących lek profilaktycznie po zabiegach ortopedycznych lub brzusznych, 1169 pacjentów unieruchomionych z powodu ostrych schorzeń, 559 pacjentów leczonych z powodu zakrzepicy żył głębokich z zatorowością płucną lub bez niej, 1578 pacjentów z niestabilną dławicą piersiową i zawałem bez załamka Q oraz 10 176 pacjentów ze świeżym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST.¹

Dawkowanie enoksaparyny sodowej w tych badaniach było zróżnicowane i zależało od konkretnego wskazania terapeutycznego. W profilaktyce zakrzepicy żył głębokich stosowano dawkę 4000 j.m. (40 mg) podskórnie raz na dobę. W leczeniu zakrzepicy żył głębokich stosowano dawkowanie 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin lub 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) podskórnie raz na dobę. W terapii niestabilnej dławicy piersiowej i zawału bez załamka Q podawano 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin, a w leczeniu świeżego zawału z uniesieniem odcinka ST – 3000 j.m. (30 mg) w bolusie dożylnym, a następnie 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) podskórnie co 12 godzin.²

Najczęstsze działania niepożądane

W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były krwotoki, małopłytkowość i trombocytoza. Profil bezpieczeństwa enoksaparyny w przedłużonym leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową jest porównywalny do profilu obserwowanego w standardowym leczeniu ZŻG i ZP.³

W okresie porejestracyjnym zgłaszano również przypadki ostrej uogólnionej osutki krostkowej w związku ze stosowaniem enoksaparyny.⁴

Charakterystyka krwawień

Powikłania krwotoczne stanowią jedno z najpoważniejszych działań niepożądanych enoksaparyny. Duże krwotoki obserwowano u nie więcej niż 4,2% pacjentów chirurgicznych. W tej grupie powikłania krwotoczne uznawano za poważne, jeśli krwotok spowodował istotne zdarzenie kliniczne lub gdy towarzyszył mu spadek poziomu hemoglobiny o ≥ 2 g/dl albo konieczne było przetoczenie 2 lub więcej jednostek produktów krwiopochodnych. Krwotoki zaotrzewnowe i wewnątrzczaszkowe zawsze klasyfikowano jako poważne.⁵

Ryzyko krwawień zwiększa się w obecności następujących czynników: zmiany organiczne mogące prowadzić do krwawienia, procedury inwazyjne lub jednoczesne stosowanie leków zaburzających hemostazę.⁶

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, uporządkowane według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania.⁷

* Działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu produktu do obrotu⁸

Szczegółowy opis wybranych działań niepożądanych

Powikłania krwotoczne

Krwawienia stanowią jedno z najpoważniejszych i najczęstszych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem enoksaparyny sodowej. Mogą wystąpić w różnych lokalizacjach, a w skrajnych przypadkach prowadzić do zgonu pacjenta. Duże krwotoki raportowano u maksymalnie 4,2% pacjentów, szczególnie po zabiegach chirurgicznych.⁹

Kryteria klasyfikacji krwotoku jako poważnego u pacjentów chirurgicznych obejmowały:

• Wystąpienie istotnego klinicznie zdarzenia związanego z krwawieniem¹⁰
• Spadek poziomu hemoglobiny o ≥ 2 g/dl¹¹
• Konieczność przetoczenia 2 lub więcej jednostek produktów krwiopochodnych¹²

Należy zaznaczyć, że krwotoki zaotrzewnowe i wewnątrzczaszkowe zawsze klasyfikowane są jako poważne działania niepożądane, niezależnie od nasilenia i konsekwencji klinicznych.¹³

Czynniki ryzyka krwawień

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, ryzyko wystąpienia krwawienia znacząco wzrasta w obecności określonych czynników ryzyka:

• Zmiany organiczne mogące prowadzić do krwawienia (np. wrzody żołądka, nowotwory z dużym unaczynieniem)¹⁴
• Procedury inwazyjne (np. zabiegi chirurgiczne, nakłucia, biopsje)¹⁵
• Jednoczesne stosowanie innych leków zaburzających hemostazę (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki przeciwpłytkowe, inne antykoagulanty)¹⁶

Małopłytkowość immunoalergiczna

W rzadkich przypadkach (<≥ 1/10 000 do < 1/1 000) podczas terapii enoksaparyną może wystąpić małopłytkowość immunoalergiczna z towarzyszącą zakrzepicą. Jest to poważne powikłanie, które może prowadzić do zawału narządu lub niedokrwienia kończyny.¹⁷

Powikłania neurologiczne

Rzadkim, ale bardzo poważnym działaniem niepożądanym jest krwiak okołordzeniowy (lub krwiak w kanale kręgowym). Powikłanie to może prowadzić do różnego stopnia deficytów neurologicznych, w tym długotrwałego lub trwałego porażenia.¹⁸

Reakcje skórne

Podczas terapii enoksaparyną mogą wystąpić różnego typu reakcje skórne o różnym nasileniu. Najczęściej obserwuje się pokrzywkę, świąd i rumień, które występują u ≥1/100 do <1/10 pacjentów.¹⁹

Rzadkim powikłaniem jest martwica skóry, zazwyczaj występująca w miejscu wstrzyknięcia. Zjawisko to poprzedzone jest najczęściej wystąpieniem plamicy lub plam rumieniowych z naciekami i towarzyszącą bolesnością.²⁰

W okresie porejestracyjnym odnotowano przypadki ostrej uogólnionej osutki krostkowej (AGEP), stanowiącej ciężką reakcję skórną o nieznanej częstości występowania.²¹

Reakcje miejscowe

W miejscu wstrzyknięcia enoksaparyny sodowej mogą wystąpić różnorodne reakcje lokalne:

• Często (≥ 1/100 do < 1/10): krwiak, ból, obrzęk, stan zapalny, krwotok, reakcja nadwrażliwości, guzek²²
• Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100): miejscowe podrażnienie, martwica skóry²³

Warto zaznaczyć, że guzki w miejscu wstrzyknięcia mają zazwyczaj charakter zapalny i nie są otorbionymi zbiornikami enoksaparyny. Objawy te zwykle przemijają po kilku dniach i nie wymagają odstawienia produktu leczniczego.²⁴

Zaburzenia wątroby

Bardzo często (≥ 1/10) podczas terapii enoksaparyną obserwuje się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, głównie aminotransferaz, do wartości przekraczających 3-krotność górnej granicy normy. Rzadziej występuje uszkodzenie komórek wątroby (niezbyt często) lub cholestatyczne uszkodzenie wątroby (rzadko). ^{3 razy powyżej górnej granicy normy) […] Niezbyt często: Uszkodzenie komórek wątroby* […] Rzadko: Cholestatyczne uszkodzenie wątroby*”>25}

Osteoporoza

Długotrwałe stosowanie enoksaparyny (powyżej 3 miesięcy) może w rzadkich przypadkach prowadzić do osteoporozy. Jest to istotne powikłanie, które należy brać pod uwagę szczególnie u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka rozwoju osteoporozy.²⁶