Interakcje leku
Bigetra 110 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dabigatran eteksylan, substancja czynna produktu Bigetra, wchodzi w różnorodne interakcje z innymi produktami leczniczymi, które mogą wpływać na skuteczność terapii oraz profil bezpieczeństwa. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla optymalizacji leczenia i zminimalizowania ryzyka działań niepożądanych, szczególnie krwawień.¹

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Dabigatran eteksylan jest substratem transportera błonowego P-glikoproteiny (P-gp). Jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp może prowadzić do zwiększonego stężenia osoczowego dabigatranu. W przypadku jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów P-gp zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne pacjenta, ze szczególnym uwzględnieniem objawów krwawienia lub niedokrwistości. W niektórych przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki dabigatranu.²

Inhibitory P-gp – leki przeciwwskazane do jednoczesnego stosowania

Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z następującymi lekami jest przeciwwskazane ze względu na znaczące zwiększenie stężenia dabigatranu w surowicy:³

• Ketokonazol – zwiększa całkowite wartości AUC₀-∞ i Cₘₐₓ dabigatranu odpowiednio o 2,38 i 2,35 razy po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg, oraz odpowiednio o 2,53 i 2,49 razy po doustnym podaniu wielokrotnym 400 mg ketokonazolu raz na dobę⁴
• Dronedaron – powoduje około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC₀-∞ i Cₘₐₓ dabigatranu przy wielokrotnym podaniu 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę, oraz około 2,1-krotny i 1,9-krotny przy podaniu pojedynczej dawki 400 mg⁵
• Itrakonazol, cyklosporyna – spodziewany efekt podobny jak w przypadku ketokonazolu⁶
• Glekaprewir i pibrentaswir – jednoczesne stosowanie tych inhibitorów P-gp w ustalonej dawce zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia⁷

Inhibitory P-gp wymagające ostrożności podczas stosowania

W przypadku następujących leków będących inhibitorami P-gp należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z dabigatranem eteksylanem:

Takrolimus – hamujący wpływ takrolimusu na P-gp jest zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny, jednak jest słabszy niż silne inhibitory P-gp. Dane kliniczne są ograniczone i pochodzą z badań innego substratu P-gp (ewerolimusu).⁸

Werapamil – jednoczesne podawanie dabigatranu eteksylanu z doustnym werapamilem powoduje zwiększenie Cₘₐₓ i AUC dabigatranu, przy czym zakres tych zmian zależy od momentu podawania werapamilu i jego postaci farmaceutycznej:

• Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwuje się po pierwszej dawce werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed podaniem dabigatranu (zwiększenie Cₘₐₓ o około 2,8 razy i AUC o około 2,5 razy)
• Efekt ten ulega stopniowemu zmniejszeniu przy podawaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie Cₘₐₓ o około 1,9 razy i AUC o około 1,7 razy)
• Przy wielokrotnym podawaniu werapamilu interakcja jest mniejsza (zwiększenie Cₘₐₓ o około 1,6 razy i AUC o około 1,5 razy)
• Brak istotnych interakcji przy podaniu werapamilu 2 godziny po dabigatranie (wzrost Cₘₐₓ o około 1,1 razy i AUC o około 1,2 razy)⁹

Amiodaron – jednoczesne podawanie dabigatranu eteksylanu z amiodaronem w dawce pojedynczej 600 mg powoduje zwiększenie wartości AUC i Cₘₐₓ dabigatranu odpowiednio o około 1,6 razy i 1,5 razy. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu możliwość wystąpienia interakcji istnieje przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu.¹⁰

Chinidyna – podczas jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z chinidyną (w dawce 200 mg co 2 godziny do całkowitej dawki 1000 mg) wartości AUCτ,ss i Cₘₐₓ,ss dabigatranu zwiększały się średnio o około 1,53 raza i 1,56 raza.¹¹

Klarytromycyna – podczas jednoczesnego podawania klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z dabigatranem eteksylanu stwierdzono około 1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cₘₐₓ dabigatranu.¹²

Tikagrelor – wpływ na ekspozycję na dabigatran różni się w zależności od schematu dawkowania:

• Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg dabigatranu eteksylanu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cₘₐₓ dla dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73 raza i 1,95 raza
• Po wielokrotnym podawaniu tikagreloru 90 mg dwa razy na dobę ekspozycja na dabigatran zwiększała się o 1,56 i 1,46 razy odpowiednio dla Cₘₐₓ i AUC
• Zalecana metoda rozpoczęcia leczenia tikagrelorem w dawce nasycającej to naprzemienne podawanie – jeśli dawka nasycająca tikagreloru zostanie podana 2 godziny po dawce dabigatranu, zwiększenie parametrów farmakokinetycznych dabigatranu będzie mniejsze (zwiększenie AUCτ,ss i Cₘₐₓ,ss odpowiednio o 1,27 i 1,23 raza)¹³

Pozakonazol – również wykazuje w pewnym stopniu działanie hamujące P-gp, jednak nie został on zbadany klinicznie pod kątem interakcji z dabigatranem. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków.¹⁴

Induktory P-gp

Należy unikać jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z następującymi induktorami P-gp, ponieważ mogą one zmniejszać stężenie dabigatranu:¹⁵

• Ryfampicyna – wcześniejsze podanie ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejsza całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję odpowiednio o 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny zmniejsza się po zakończeniu leczenia ryfampicyną, a ekspozycja na dabigatran wraca do wartości referencyjnych po około 7 dniach od odstawienia ryfampicyny¹⁶
• Ziele dziurawca (Hypericum perforatum)
• Karbamazepina
• Fenytoina

Inhibitory proteazy

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z inhibitorami proteazy, takimi jak rytonawir i jego połączenia z innymi inhibitorami proteazy. Leki te wywierają wpływ na P-gp (jako inhibitor lub induktor), jednak ich jednoczesne stosowanie z dabigatranem eteksylanu nie było szczegółowo badane.¹⁷

Substrat P-gp

Digoksyna – gdy dabigatran eteksylan podawano jednocześnie z digoksyną w badaniu z udziałem 24 zdrowych uczestników, nie obserwowano zmian ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran.¹⁸

Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze hamujące agregację płytek

Brak lub istnieje jedynie ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z następującymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia:¹⁹

• Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe takie jak:
  • Niefrakcjonowane heparyny (UFH – Unfractionated Heparin)
  • Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH – Low Molecular Weight Heparins)
  • Pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna)
  • Produkty lecznicze trombolityczne
  • Antagoniści witaminy K
  • Rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty
• Produkty lecznicze hamujące agregację płytek krwi takie jak:
  • Antagoniści receptora GPIIb/IIIa
  • Tyklopidyna
  • Prasugrel
  • Tikagrelor
  • Dekstran
  • Sulfinpirazon

Z danych uzyskanych z badania III fazy RE-LY wynika, że jednoczesne stosowanie innych doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych zarówno z dabigatranem eteksylanu, jak i warfaryną powoduje wzrost częstości występowania poważnych krwawień średnio o 2,5 raza. Dotyczy to głównie sytuacji związanych ze zmianą leczenia lekami przeciwzakrzepowymi na inne.²⁰

Ponadto zaobserwowano, że jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych, kwasu acetylosalicylowego (ASA) lub klopidogrelu zarówno z dabigatranem eteksylanu, jak i warfaryną w przybliżeniu podwaja ryzyko poważnych krwawień.²¹

Niefrakcjonowana heparyna – może być podawana w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków.²²

Interakcje z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi i lekami przeciwpłytkowymi

NLPZ (niesteroidowe leki przeciwzapalne) – w trakcie jednoczesnego podawania NLPZ w krótkotrwałym leczeniu bólu z dabigatranem eteksylanu nie obserwowano zwiększonego ryzyka krwawienia. Jednak podczas długotrwałego stosowania, jak wykazano w badaniu RE-LY, leki z grupy NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50% zarówno w przypadku dabigatranu eteksylanu, jak i warfaryny.²³

Klopidogrel – skojarzone podawanie dabigatranu eteksylanu i klopidogrelu u zdrowych młodych ochotników płci męskiej nie powodowało dalszego wydłużania czasu krzepnięcia krwi metodą kapilarową w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Jednak po użyciu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu, AUCτ,ss oraz Cₘₐₓ,ss dabigatranu wzrastały o około 30-40%.²⁴

Kwas acetylosalicylowy (ASA) – skojarzone podawanie kwasu acetylosalicylowego oraz dabigatranu eteksylanu 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia:

• od 12% do 18% przy dawce 81 mg ASA
• do 24% przy dawce 325 mg ASA²⁵

Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH) – nie badano szczegółowo skojarzonego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna, z dabigatranem eteksylanem. Po zmianie trzydniowego leczenia, w trakcie którego podawano podskórnie 40 mg enoksaparyny raz na dobę, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samej dawki dabigatranu eteksylanu (pojedyncza dawka 220 mg).²⁶

Inne interakcje

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub noradrenaliny (SNRI) – w badaniu RE-LY zaobserwowano, że leki te spowodowały wzrost ryzyka krwawień we wszystkich leczonych grupach.²⁷

Substancje wpływające na pH żołądka:

• Pantoprazol – jednoczesne podawanie dabigatranu eteksylanu z pantoprazolem powoduje zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) były podawane jednocześnie z dabigatranem eteksylanu w badaniach klinicznych i nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia dabigatranem eteksylanu.²⁸
• Ranitydyna – podawanie ranitydyny jednocześnie z dabigatranem eteksylanu nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.²⁹

Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi

Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy się spodziewać związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi lekami.³⁰

Interakcje dabigatranu eteksylanu z alkoholem

Nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących bezpośrednich interakcji dabigatranu eteksylanu z alkoholem. Jednakże, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu i stosowaniu dabigatranu eteksylanu z następujących powodów:

• Alkohol może zwiększać działanie przeciwkrzepliwe dabigatranu, co może zwiększać ryzyko krwawienia, szczególnie u pacjentów z istniejącymi zaburzeniami hemostazy
• Przewlekłe spożywanie alkoholu może prowadzić do uszkodzenia wątroby, co potencjalnie może wpływać na metabolizm leków, w tym dabigatranu
• Alkohol może nasilać działanie innych leków przyjmowanych jednocześnie z dabigatranem, które same wchodzą w interakcje z dabigatranem (np. NLPZ)
• Spożywanie alkoholu może zwiększać ryzyko urazu, co w połączeniu z działaniem przeciwkrzepliwym dabigatranu może skutkować zwiększonym ryzykiem poważnych krwawień w przypadku urazu

Pacjentom zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii dabigatranem eteksylanem, a w przypadku okazjonalnego spożycia alkoholu, zachowanie szczególnej ostrożności i obserwowanie objawów krwawienia.

Tabela interakcji z dabigatranem eteksylanem

Należy podkreślić, że badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Informacje o interakcjach dabigatranu eteksylanu u dzieci i młodzieży nie są dostępne.³¹