Właściwości farmakokinetyczne leku Bigetra

Charakterystyka właściwości farmakokinetycznych dabigatranu obejmuje szereg procesów, które wpływają na jego działanie w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych właściwości z podziałem na kluczowe aspekty farmakokinetyczne.

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Po podaniu doustnym dabigatran eteksylan (substancja czynna leku Bigetra) ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu, który stanowi aktywną postać leku w osoczu. Główną reakcją metaboliczną jest rozszczepienie proleku w drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazę. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym wynosi około 6,5%.¹

U zdrowych ochotników profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim zwiększeniem jego stężenia osoczowego z uzyskaniem C_max w ciągu 0,5-2,0 godzin po podaniu.²

Wpływ pokarmu i integralności kapsułki

Pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną eteksylanu dabigatranu, jednak wydłuża czas do uzyskania maksymalnego stężenia leku w osoczu o 2 godziny. Wartości C_max i AUC są proporcjonalne do dawki.³

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku, ponieważ w wyniku przyjęcia peletek bez otoczki kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC), biodostępność produktu może ulec zwiększeniu o 75% po podaniu dawki pojedynczej i 37% w stanie stacjonarnym, w porównaniu z preparatem referencyjnym w postaci kapsułek. Z tego powodu w warunkach klinicznych należy zawsze zachować integralność kapsułek HPMC.⁴

Wchłanianie w okresie pooperacyjnym

W badaniach oceniających pooperacyjne wchłanianie dabigatranu eteksylanu po upływie 1-3 godzin od zabiegu chirurgicznego wykazano względnie powolne wchłanianie produktu w porównaniu do zdrowych ochotników. Charakteryzuje się ono jednostajnym przebiegiem zmian stężenia w osoczu w czasie, bez dużych wartości maksymalnego stężenia. W okresie pooperacyjnym maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu 6 godzin od podania, co jest związane z wpływem znieczulenia ogólnego, porażenia mięśniówki przewodu pokarmowego oraz skutkami zabiegu chirurgicznego.⁵ W innym badaniu wykazano, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania ma miejsce głównie w dniu operacji. W późniejszych dniach dabigatran szybko się wchłania, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2 godzin po podaniu.⁶

Dystrybucja

Dabigatran charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym 34-35%, niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosi od 60 do 70 litrów, co przekracza objętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie, wskazując na umiarkowaną dystrybucję tkankową substancji czynnej.⁷

Metabolizm

Metabolizm dabigatranu badano po podaniu pojedynczej dawki dożylnej znakowanego radioaktywnie dabigatranu u zdrowych mężczyzn. Główną drogą eliminacji jest wydalanie z moczem (85%), natomiast z kałem wydala się 6% podanej dawki. Stopień odzysku radioaktywności całkowitej wahał się od 88 do 94% podanej dawki w ciągu 168 godzin od jej podania.⁸

Dabigatran ulega sprzęganiu z kwasem glukuronowym, tworząc czynne farmakologicznie acyloglukuronidy. Występują cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid, z których każdy odpowiada za mniej niż 10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Inne metabolity są wykrywalne jedynie przy użyciu metod analitycznych o wysokiej czułości.⁹

Eliminacja

Dabigatran ulega wydaleniu głównie w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 ml/min, odpowiadającą wskaźnikowi przesączania kłębuszkowego.¹⁰ Stężenie dabigatranu w osoczu zmniejsza się dwuwykładniczo, ze średnim okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym u zdrowych ochotników w podeszłym wieku 11 godzin. Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania wydłuża się do około 12-14 godzin i nie zależy od dawki.¹¹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce dabigatranu. W badaniach fazy I wykazano, że całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) jest około 2,7 razy większy u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 ml/min) oraz około 6 razy większy u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 ml/min) w porównaniu do osób bez niewydolności nerek.¹²

Okres półtrwania dabigatranu wydłuża się wraz ze zmniejszeniem wartości klirensu kreatyniny, co przedstawiono w poniższej tabeli:

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 15-30 ml/min) otrzymujących dabigatran eteksylan w dawce 75 mg dwa razy na dobę, średnia geometryczna minimalnego stężenia wynosiła 155 ng/ml (gCV 76,9%), a średnia geometryczna maksymalnego stężenia 202 ng/ml (gCV 70,6%).¹³

Wpływ hemodializy

Dabigatran może być usuwany z organizmu w trakcie hemodializy. W badaniu z udziałem 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez migotania przedsionków wykazano, że w czasie 4-godzinnej sesji dializacyjnej (przy tempie przepływu dializatu 700 ml/min i przepływie krwi 200 ml/min lub 350-390 ml/min) można usunąć 50-60% stężenia dabigatranu. Ilość usuniętej substancji jest proporcjonalna do tempa przepływu krwi aż do wartości 300 ml/min.¹⁴ Działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu uległo zmniejszeniu wraz ze spadkiem stężenia dabigatranu w osoczu.

Wpływ wieku

Specjalne badania farmakokinetyczne fazy I wykazały, że u pacjentów w podeszłym wieku następuje zwiększenie AUC o 40-60% oraz zwiększenie C_max o ponad 25% w porównaniu do młodych pacjentów.¹⁵

W badaniu RE-LY obserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku < 65 lat w porównaniu do pacjentów w wieku pomiędzy 65 i 75 lat.<sup data-drug="Bigetra" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, w którym obserwowano wyższe o około 31 % stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz o około 22 % niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku 16

Niewydolność wątroby

U 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie stwierdzono zmian całkowitego wpływu dabigatranu na organizm w porównaniu do 12 pacjentów z grupy kontrolnej.¹⁷

Wpływ masy ciała

Minimalne stężenia dabigatranu były o około 20% niższe u dorosłych pacjentów o masie ciała > 100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥ 50 kg i < 100 kg, bez wyraźnych różnic w stężeniu leku. ^{100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8 %) mieściła się w kategorii wagowej ≥ 50 kg i 18} Dane kliniczne u dorosłych pacjentów o masie ciała < 50 kg są ograniczone.

Wpływ płci

U pacjentek płci żeńskiej w badaniach prewencji pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej całkowity wpływ substancji czynnej na organizm był około 40-50% większy niż u mężczyzn.¹⁹ U pacjentek z migotaniem przedsionków stężenie minimalne w trakcie po podaniu dawki było średnio 30% wyższe.²⁰ Pomimo tych różnic, nie zaleca się modyfikacji dawkowania ze względu na płeć pacjenta.

Pochodzenie etniczne

Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic w zakresie właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dabigatranu pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego i rasy żółtej.²¹

Dzieci i młodzież

Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania u dzieci i młodzieży prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z ZŻG/ZP. Średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/ml u dzieci w wieku 0 do < 2 lat, 63,0 ng/ml u dzieci w wieku 2 do < 12 lat oraz 99,1 ng/ml u młodzieży w wieku 12 do < 18 lat z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową.<sup data-drug="Bigetra" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z ZŻG/ZP. W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml i 99,1 ng/ml odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do < 2 lat, od 2 do < 12 lat oraz od 12 do 22

Interakcje farmakokinetyczne

Badania in vitro oraz in vivo nie wykazały istotnych interakcji farmakokinetycznych dabigatranu. W badaniach in vitro nie zaobserwowano zahamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450. Potwierdziły to również badania przeprowadzone in vivo z udziałem zdrowych ochotników, u których nie stwierdzono interakcji pomiędzy dabigatranem a następującymi substancjami czynnymi:²³

• Atorwastatyną (substrat CYP3A4)
• Digoksyną (substrat białka transportowego P-gp)
• Diklofenakiem (substrat CYP2C9)