Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Bigetra 110 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Bigetra

Ocena bezpieczeństwa przedklinicznego dabigatranu eteksylanu, substancji czynnej leku Bigetra, opiera się na szeregu badań konwencjonalnych, obejmujących analizę farmakologiczną, toksyczność po podaniu wielokrotnym oraz potencjał genotoksyczny. Wyniki tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach oceniających toksyczność po wielokrotnym podawaniu dabigatranu eteksylanu zaobserwowano efekty wynikające bezpośrednio z nasilonego działania farmakodynamicznego substancji. Zaobserwowane skutki były ściśle związane z mechanizmem przeciwkrzepliwego działania dabigatranu, który jest bezpośrednim inhibitorem trombiny.²

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

Badania przedkliniczne wykazały wpływ dabigatranu eteksylanu na płodność samic. Zaobserwowano zmniejszenie liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja oraz zwiększenie częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po zastosowaniu dawki 70 mg/kg, co odpowiada 5-krotności całkowitej ekspozycji w osoczu obserwowanej u pacjentów.³

U szczurów i królików po podaniu dawek toksycznych dla matek (stanowiących od 5- do 10-krotności całkowitej ekspozycji w osoczu u pacjentów) stwierdzono następujące efekty:

• Zmniejszenie masy ciała płodów⁴
• Obniżenie przeżywalności płodów⁵
• Zwiększenie liczby wad rozwojowych płodów⁶

W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększoną umieralność płodów po zastosowaniu dawek toksycznych dla samic, które były 4-krotnie wyższe od całkowitej ekspozycji w osoczu obserwowanej u pacjentów.⁷

Toksyczność u młodych zwierząt

W badaniach toksyczności przeprowadzonych na młodych szczurach szczepu Han Wistar zaobserwowano zwiększoną umieralność związaną z incydentami krwawienia. Ekspozycja, przy której obserwowano te krwawienia u młodych zwierząt, była podobna do ekspozycji wywołującej krwawienia u osobników dorosłych.⁸

Uważa się, że mechanizm śmiertelności zarówno u dorosłych, jak i młodych szczurów jest związany z tymi samymi czynnikami:

• Nadmierna aktywność farmakologiczna dabigatranu⁹
• Siła mechaniczna wywierana podczas podawania produktu leczniczego¹⁰

Istotne jest, że dane z badań toksyczności u młodych zwierząt nie wykazały zwiększonej wrażliwości na toksyczność ani toksyczności specyficznej wyłącznie dla młodych organizmów.¹¹

Potencjał rakotwórczy

Długoterminowe badania toksykologiczne obejmujące cały okres życia szczurów i myszy nie dostarczyły dowodów na potencjalne działanie guzotwórcze dabigatranu. Badania te przeprowadzono z zastosowaniem maksymalnych dawek do 200 mg/kg.¹²

Wpływ na środowisko

Dabigatran, czynna cząsteczka dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu), nie ulega rozkładowi w środowisku, co ma znaczenie dla oceny wpływu produktu leczniczego na ekosystem.¹³