mutacja splicingowa
Mutacja splicingowa to zmiana w sekwencji DNA, która wpływa na proces składania (splicingu) pre-mRNA podczas dojrzewania RNA. Mutacje tego typu mogą występować w miejscach składania (donorowych lub akceptorowych), w miejscach rozgałęzienia lub w elementach regulatorowych splicingu.
Konsekwencje mutacji splicingowych mogą obejmować pominięcie eksonu (exon skipping), zatrzymanie intronu, aktywację kryptycznych miejsc składania lub zaburzenie równowagi między różnymi izoformami powstającymi w wyniku alternatywnego splicingu. W rezultacie może powstać nieprawidłowe białko o zmienionej funkcji lub przedwczesna terminacja translacji.
Mutacje splicingowe są istotną przyczyną chorób genetycznych, stanowiąc około 15-20% wszystkich mutacji punktowych powodujących choroby u ludzi. Są one związane z wieloma schorzeniami, w tym z dystrofią mięśniową Duchenne’a, mukowiscydozą, ataksją teleangiektazją czy niektórymi formami nowotworów dziedzicznych. Diagnostyka tych mutacji często wymaga analizy RNA, ponieważ standardowe sekwencjonowanie DNA może nie wykazać ich patogennego wpływu.
Powiązane wpisy
- Leksykon chorób i schorzeń
Wieloogniskowa neoplazja endokrynna typu 1 (men 1) – Etiologia i przyczyny
Wieloogniskowa neoplazja endokrynna typu 1 (MEN1) jest dziedziczną chorobą autosomalną dominującą, spowodowaną mutacjami w genie MEN1 na chromosomie 11q13, kodującym białko meninę – supresor nowotworowy. Mutacje, w tym frameshift, nonsense, missense, splicingowe oraz delecje, prowadzą do utraty funkcji meniny, co skutkuje niekontrolowanym wzrostem komórek w tkankach endokrynnych. Penetracja kliniczna MEN1 wynosi około 50% w wieku 20 lat i wzrasta do 95% w wieku 40 lat, jednak ekspresja fenotypowa jest zmienna i nie koreluje jednoznacznie z typem mutacji. Diagnostyka opiera się na kryteriach klinicznych (występowanie co najmniej dwóch guzów: przytarczyc, trzustki neuroendokrynnej lub przysadki) oraz testach genetycznych, które umożliwiają wczesne wykrycie mutacji u bezobjawowych nosicieli i planowanie badań przesiewowych.
badanie biochemiczne, dziedziczenie autosomalne dominujące, ekspresja fenotypowa, gen CDKN1B, gen MEN1, gen supresorowy, guz neuroendokrynny, guz neuroendokrynny trzustki, guz przysadki mózgowej, guz przytarczyc, guz żołądkowo-jelitowo-trzustkowy, korelacja genotyp-fenotyp, MEN4, menina, model dwóch uderzeń Knudsona, mutacja de novo, mutacja nonsensowna, mutacja somatyczna, mutacja splicingowa, mutacja zarodkowa, mutacja zmiany sensu, penetracja choroby, poradnictwo genetyczne, przerzut odległy, supresor nowotworowy, wieloogniskowa neoplazja endokrynna typu 1, zespół Wermera - Leksykon chorób i schorzeń
Zespół niewrażliwości na androgeny – Patofizjologia i mechanizm
Zespół niewrażliwości na androgeny (AIS) jest spowodowany mutacjami w genie receptora androgenowego (AR) na chromosomie Xq11-12, prowadzącymi do dysfunkcji receptora i oporności na androgeny. Mutacje obejmują ponad 1000 wariantów, głównie missense w domenie wiążącej ligand, ale także splicingowe, nonsensowne, insercje, delecje i mutacje w regionach niekodujących. AIS manifestuje się spektrum fenotypów od całkowitej feminizacji (CAIS) do łagodnych zaburzeń męskich cech płciowych (MAIS). Receptor androgenowy, białko o długości około 920 aminokwasów, zawiera domeny N-terminalną, wiążącą DNA oraz wiążącą ligand (LBD), a mutacje mogą zaburzać wiązanie liganda, translokację jądrową, dimeryzację i regulację transkrypcji. Diagnostyka opiera się na fenotypie, kariotypie 46,XY, badaniach hormonalnych (podwyższone LH i testosteron, prawidłowe 17-OH-progesteron, DHEA, androstendion, estradiol) oraz potwierdzeniu mutacji AR w badaniach molekularnych.
całkowity zespół niewrażliwości na androgeny, częściowy zespół niewrażliwości na androgeny, dihydrotestosteron, domena wiążąca DNA, fibroblast skóry, gen receptora androgenowego, gęstość mineralna kości, globulina wiążąca hormony płciowe, gonadotropina kosmówkowa, hormon anty-Müllerowski, hormon luteinizujący, hormon steroidowy, łagodny zespół niewrażliwości na androgeny, mozaicyzm somatyczny, mutacja missense, mutacja nonsensowna, mutacja somatyczna, mutacja splicingowa, powinowactwo wiązania, przesunięcie ramki odczytu, przewód Müllera, przewód Wolffa, przypisanie płci, pseudoekson, technologia wspomaganego rozrodu, translokacja jądrowa, zespół niewrażliwości na androgeny - Leksykon chorób i schorzeń
Mukowiscydoza – Patofizjologia i mechanizm
Mukowiscydoza (CF) jest autosomalnie recesywną chorobą genetyczną spowodowaną mutacjami w genie CFTR, kodującym kanał chlorkowy regulowany przez cAMP, kluczowy dla homeostazy jonowej i wodnej w nabłonkach wydzielniczych. Ponad 2000 mutacji CFTR zostało sklasyfikowanych w sześć klas, z których najczęstsza jest mutacja F508del (około 70% przypadków), powodująca defekt fałdowania i transportu białka do błony komórkowej. Dysfunkcja CFTR prowadzi do zmniejszonego wydzielania jonów chlorkowych i zwiększonej reabsorpcji sodu przez kanał ENaC, co skutkuje odwodnieniem i hiperwiskozą śluzu w płucach, trzustce, drogach żółciowych i układzie rozrodczym. W płucach defekt CFTR powoduje zmniejszenie objętości płynu powierzchniowego dróg oddechowych (ASL), upośledzenie klirensu śluzowo-rzęskowego, przewlekłe infekcje bakteryjne (m.in. Pseudomonas aeruginosa) oraz nasilony stan zapalny z dominacją neutrofili, co prowadzi do postępującego uszkodzenia tkanki płucnej. W trzustce około 90% pacjentów rozwija niewydolność zewnątrzwydzielniczą z powodu zatkania przewodów trzustkowych i zwłóknienia, co skutkuje niedożywieniem. Wątroba i drogi żółciowe ulegają uszkodzeniu na skutek produkcji gęstej, lepkiej żółci, co może prowadzić do marskości żółciowej. U 98% mężczyzn z CF występuje wrodzony brak nasieniowodów i niepłodność. Dodatkowo, upośledzona autofagia i zaburzenia separacji fazowej białka CFTR oraz regulacja ekspresji przez mikroRNA wpływają na patofizjologię choroby i stanowią potencjalne cele terapeutyczne.
autofagia, białko CFTR, CRISPR/Cas9, gronkowiec złocisty, iwakaftor, kanał chlorkowy, kanał sodowy nabłonkowy, lumakaftor, mikroRNA, modulator CFTR, mukowiscydoza, mutacja F508del, mutacja genu CFTR, mutacja nonsensowna, mutacja splicingowa, niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki, pałeczka ropy błękitnej, polimorfizm pojedynczego nukleotydu, przesunięcie ramki odczytu, retikulum endoplazmatyczne, transport śluzowo-rzęskowy, transporter ABC, wrodzony brak nasieniowodów, zwłóknienie - Leksykon chorób i schorzeń
Przewlekła choroba ziarniniakowa – Etiologia i przyczyny
Przewlekła choroba ziarniniakowa (CGD) jest rzadkim, wrodzonym defektem układu odpornościowego, wynikającym z mutacji w genach kodujących podjednostki kompleksu oksydazy NADPH fagocytów (CYBB, CYBA, NCF1, NCF2, NCF4, CYBC1). Mutacje te prowadzą do zaburzenia produkcji reaktywnych form tlenu (ROS), w tym anionorodnika ponadtlenkowego (O₂⁻) i nadtlenku wodoru (H₂O₂), co skutkuje niezdolnością neutrofilów i innych fagocytów do efektywnego zabijania katalazo-dodatnich bakterii i grzybów, takich jak Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Aspergillus spp. Dziedziczenie CGD może być sprzężone z chromosomem X (około 65-70% przypadków, mutacje w genie CYBB) lub autosomalne recesywne (30-35%, mutacje w pozostałych genach). Klinicznie choroba manifestuje się nawracającymi, ciężkimi infekcjami oraz tworzeniem ziarniniaków w różnych tkankach, co jest wynikiem przewlekłego stanu zapalnego i upośledzonej degradacji sfagocytowanego materiału.
anionorodnik ponadtlenkowy, aspergiloza, Burkholderia cepacia, dehydrogenaza glukozo-6-fosforanowa, diagnostyka laboratoryjna, dziedziczenie autosomalne recesywne, dziedziczenie sprzężone z chromosomem X, kandydoza, komórka apoptotyczna, korelacja genotyp-fenotyp, mutacja genu, mutacja missense, mutacja nonsensowna, mutacja splicingowa, nadtlenek wodoru, neutrofil, Nocardia, oksydaza NADPH, podłoże genetyczne, przesunięcie ramki odczytu, przewlekła choroba ziarniniakowa, reaktywna forma tlenu, Serratia marcescens, skośna inaktywacja chromosomu X, Staphylococcus aureus, szczepienie BCG, wybuch tlenowy, zakażenie bakteryjne i grzybicze, ziarniniak - Leksykon chorób i schorzeń
Złośliwość guzowata – Etiologia i przyczyny
Złośliwość guzowata (TSC) to autosomalnie dominująca choroba genetyczna wywołana mutacjami w genach TSC1 (chromosom 9q34) lub TSC2 (chromosom 16p13.3), kodujących białka hamartynę i tuberynę. Mutacje te prowadzą do dysfunkcji kompleksu TSC1/TSC2, co skutkuje nadmierną aktywacją szlaku mTORC1, zwiększoną proliferacją komórek i hamowaniem autofagii, sprzyjając powstawaniu mnogich hamartomów w mózgu, nerkach, sercu, płucach i skórze. Mutacje TSC2, stanowiące 55-90% przypadków, wiążą się z cięższym przebiegiem choroby. Diagnostyka molekularna wykrywa mutacje u 80-85% pacjentów, a u pozostałych 15-20% mutacje mogą pozostać niewykryte. Choroba charakteryzuje się zmienną ekspresją i niepełną penetracją, a mechanizm „drugiego uderzenia” (two-hit hypothesis) wyjaśnia rozwój guzów po wtórnej mutacji allelu. W około 2/3 przypadków TSC jest wynikiem mutacji de novo, a ryzyko dziedziczenia wynosi 50% przy obecności mutacji u rodzica. Mozaicyzm gonadalny może zwiększać ryzyko u potomstwa nawet przy braku objawów u rodziców.
angiomiolipoma nerki, autosomalny dominujący, czynnik indukowany hipoksją, ewerolimus, hamartoma, inhibitor mTOR, kompleks mTORC1, limfangioleiomiomatoza, modyfikacja epigenetyczna, mutacja genetyczna, mutacja skracająca, mutacja splicingowa, podwyściółkowy gwiaździak olbrzymiokomórkowy, przesunięcie ramki odczytu, stwardnienie guzowate, szlak mTOR, złośliwość guzowata - Leksykon chorób i schorzeń
Schwannoma – Rokowania, prognozy i postęp choroby
Rokowanie w nerwiaku osłonkowym nerwu przedsionkowego (vestibular schwannoma, VS) zależy od wielu czynników klinicznych i radiologicznych, takich jak zaburzenia równowagi (HR 1,57; 95% CI: 1,31-1,88), szumy uszne (HR 1,36; 95% CI: 1,15-1,61), stopień w skali Koosa (HR dla stopnia 4: 2,18; 95% CI: 1,60-2,96), czas trwania objawów (HR 0,83; 95% CI: 0,77-0,88) oraz średnica guza wewnątrzprzewodowa (HR 1,67; 95% CI: 1,42-1,96). Zachowanie słuchu po radiochirurgii stereotaktycznej (SRS) osiąga około 60% skuteczności po medianie obserwacji 6,7 lat, z kluczowymi czynnikami prognostycznymi takimi jak młody wiek, dobry stan słuchu przed leczeniem, wczesne leczenie, mała objętość guza oraz niska dawka promieniowania (marginesowa i na ślimak). W leczeniu chirurgicznym istotne jest zachowanie funkcji nerwu twarzowego, z 67% pacjentów osiągających stopień 1-2 w skali House-Brackmanna, a nawet 90% przy braku uszkodzenia nerwu, guzie <30 mm i braku wodogłowia. Subtotalna resekcja z następczą radiochirurgią CyberKnife poprawia wyniki funkcji nerwu twarzowego, szczególnie w dużych guzach.
algorytm uczenia maszynowego, białko C-reaktywne, dysfagia, funkcja nerwu twarzowego, model predykcyjny, monitorowanie śródoperacyjne, mutacja skracająca, mutacja splicingowa, nerwiak osłonkowy, nerwiak osłonkowy nerwu przedsionkowego, neurofibromatoza typu 2, oponiak wewnątrzczaszkowy, powikłanie chirurgiczne, radiochirurgia gamma knife, radiochirurgia stereotaktyczna, resekcja subtotalna, skala House-Brackmanna, szum uszny, wodogłowie, współczynnik dyfuzji, wzrost guza, zaburzenie równowagi