Właściwości farmakokinetyczne wenlafaksyny

Wenlafaksyna, substancja czynna produktu leczniczego Venlafaxine Aurovitas, charakteryzuje się intensywnym metabolizmem, prowadzącym głównie do powstania aktywnego metabolitu O-demetylowenlafaksyny (ODV). Średnie okresy półtrwania wenlafaksyny i ODV wynoszą odpowiednio 5 ± 2 godzin oraz 11 ± 2 godzin. Farmakokinetyka zarówno wenlafaksyny, jak i jej aktywnego metabolitu wykazuje charakter liniowy w zakresie dawek terapeutycznych od 75 do 450 mg na dobę. Stan stacjonarny stężeń obu związków osiągany jest w ciągu 3 dni przy wielokrotnym podawaniu doustnym.¹

Wchłanianie

Wenlafaksyna charakteryzuje się wysokim stopniem wchłaniania po podaniu doustnym, osiągającym co najmniej 92% pojedynczej dawki w postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Całkowita biodostępność leku wynosi od 40 do 45%, co uwarunkowane jest stopniem metabolizmu ogólnoustrojowego. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wenlafaksyny i ODV po podaniu formy o natychmiastowym uwalnianiu osiągane jest odpowiednio po 2 i 3 godzinach.²

W przypadku kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, takich jak Venlafaxine Aurovitas, maksymalne stężenie wenlafaksyny i ODV obserwuje się później – odpowiednio po 5,5 i 9 godzinach od podania. Porównując równoważne dawki dobowe wenlafaksyny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu i kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, stwierdzono, że w przypadku formy o przedłużonym uwalnianiu wchłanianie przebiega wolniej, jednak całkowity stopień wchłaniania pozostaje taki sam. Warto podkreślić, że obecność pokarmu nie wpływa na biodostępność wenlafaksyny ani jej aktywnego metabolitu ODV.³

Dystrybucja

Zarówno wenlafaksyna, jak i jej aktywny metabolit ODV, w stężeniach terapeutycznych wiążą się z białkami osocza jedynie w minimalnym stopniu. Stopień wiązania wynosi odpowiednio 27% dla wenlafaksyny i 30% dla ODV. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji wenlafaksyny w stanie stacjonarnym wynosi 4,4 ± 1,6 l/kg, co wskazuje na rozległą dystrybucję leku w organizmie.⁴

Metabolizm

Efekt pierwszego przejścia przez wątrobę ma istotne znaczenie w metabolizmie wenlafaksyny. Na podstawie badań in vitro i in vivo ustalono, że głównym szlakiem metabolicznym jest przekształcenie wenlafaksyny do aktywnego metabolitu ODV przy udziale izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450. Równolegle zachodzi mniej intensywny proces metaboliczny prowadzący do powstania N-demetylowenlafaksyny – metabolitu o mniejszej aktywności – z udziałem izoenzymu CYP3A4.⁵

Wenlafaksyna wykazuje słabe właściwości hamujące względem izoenzymu CYP2D6, co potwierdzono w badaniach in vitro i in vivo. Lek nie hamuje natomiast aktywności innych istotnych izoenzymów cytochromu P450: CYP1A2, CYP2C9 oraz CYP3A4, co zmniejsza ryzyko interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami metabolizowanymi przez te izoenzymy.⁶

Eliminacja

Główną drogą eliminacji wenlafaksyny i jej metabolitów jest wydalanie przez nerki. W ciągu 48 godzin około 87% podanej dawki ulega wydaleniu z moczem w różnych postaciach:

• 5% jako niezmieniona wenlafaksyna
• 29% jako niesprzężona ODV
• 26% jako sprzężona ODV
• 27% jako inne uboczne nieaktywne metabolity

Średni klirens osoczowy wenlafaksyny i ODV w stanie stacjonarnym wynosi odpowiednio 1,3 ± 0,6 l/h/kg i 0,4 ± 0,2 l/h/kg, co odzwierciedla różnice w procesach eliminacji tych związków.⁷

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Wiek i płeć

Badania farmakokinetyczne wskazują, że ani wiek, ani płeć nie wywierają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu ODV. Nie ma zatem konieczności modyfikacji dawkowania w zależności od tych czynników demograficznych.⁸

Polimorfizm CYP2D6

U osób z genetycznie uwarunkowanym wolnym metabolizmem z udziałem izoenzymu CYP2D6 obserwuje się wyższe stężenia wenlafaksyny w osoczu w porównaniu z osobami o intensywnym metabolizmie. Jednakże całkowita wartość AUC (pole pod krzywą stężenia od czasu) sumy wenlafaksyny i ODV jest podobna w obu grupach. Oznacza to, że mimo różnic w stosunkach stężeń wenlafaksyny do ODV, całkowita ekspozycja na substancję czynną i jej aktywny metabolit pozostaje porównywalna. Z tego względu ten sam schemat dawkowania wenlafaksyny stosuje się zarówno u osób z szybkim, jak i wolnym metabolizmem CYP2D6.⁹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce wenlafaksyny i ODV:

• Zarówno w przypadku łagodnych zaburzeń czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh), jak i umiarkowanych zaburzeń (klasa B w skali Child-Pugh) obserwuje się wydłużenie okresów półtrwania wenlafaksyny i ODV w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby
• Klirens wenlafaksyny i ODV po podaniu doustnym jest zmniejszony u tych pacjentów
• Występuje znaczna zmienność osobnicza w zakresie parametrów farmakokinetycznych

Dostępne dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby konieczna jest modyfikacja dawkowania.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek znacząco wpływają na farmakokinetykę wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu. U pacjentów dializowanych obserwuje się:

• Wydłużenie okresu półtrwania wenlafaksyny w fazie eliminacji o około 180%
• Zmniejszenie klirensu wenlafaksyny o około 57% w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek
• Wydłużenie okresu półtrwania ODV w fazie eliminacji o około 142%
• Zmniejszenie klirensu ODV o około 56%

Te istotne zmiany farmakokinetyczne powodują, że u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów wymagających hemodializy konieczna jest odpowiednia modyfikacja dawkowania wenlafaksyny.¹¹