Właściwości farmakokinetyczne teriflunomidu

Teriflunomid dostępny w postaci tabletek powlekanych zawierających 14 mg substancji czynnej charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który określa jego zachowanie w organizmie po podaniu. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego leku stosowanego w leczeniu stwardnienia rozsianego (MS).¹

Wchłanianie

Teriflunomid po podaniu doustnym charakteryzuje się wysoką biodostępnością, która wynosi około 100%. Mediana czasu niezbędnego do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu mieści się w przedziale od 1 do 4 godzin po wielokrotnym podaniu doustnym. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, obecność pokarmu nie wywiera istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne leku.²

Analizy farmakokinetyki populacyjnej (PopPK) wykazały, że osiągnięcie stężenia stanu stacjonarnego teriflunomidu następuje powoli. Dla osiągnięcia 95% stężenia w stanie stacjonarnym wymagane jest około 100 dni (3,5 miesiąca). Szacowany współczynnik kumulacji AUC jest znaczący i wynosi około 34-krotność, co wskazuje na możliwość kumulacji leku podczas długotrwałej terapii.³

Dystrybucja

Teriflunomid wykazuje bardzo wysoki stopień wiązania z białkami osocza, przekraczający 99%. Głównym białkiem, z którym wiąże się lek, jest prawdopodobnie albumina. Dystrybucja leku zachodzi przede wszystkim w osoczu. Objętość dystrybucji wyznaczona po podaniu dożylnym pojedynczej dawki wynosi 11 litrów, jednak wartość ta jest najprawdopodobniej niedoszacowana, gdyż badania na szczurach wykazały znaczącą dystrybucję leku do różnych narządów.^{99%), prawdopodobnie z albuminą, i podlega dystrybucji głównie w osoczu. Objętość dystrybucji wynosi 11 litrów po dożylnym podaniu jednej dawki. Najprawdopodobniej jednak jest to wartość niedoszacowana, ponieważ u szczurów zaobserwowano znaczną dystrybucję do narządów.”>4}

Metabolizm

Metabolizm teriflunomidu jest umiarkowany. W osoczu wykrywany jest wyłącznie teriflunomid jako składnik aktywny. Główny szlak metaboliczny obejmuje hydrolizę, natomiast utlenianie stanowi szlak drugorzędny. Dodatkowe szlaki metaboliczne obejmują N-acetylację oraz sprzęganie z siarczanami.⁵

Eliminacja

Teriflunomid jest wydalany głównie z żółcią do przewodu pokarmowego w postaci niezmienionej, najprawdopodobniej poprzez mechanizm sekrecji bezpośredniej. Lek jest substratem transportera wyrzutu BCRP (ang. Breast Cancer Resistance Protein), który może uczestniczyć w procesie sekrecji bezpośredniej. W okresie 21 dni po podaniu dawki, całkowity odzysk wynosi 60,1% podanej dawki, z czego 37,5% jest wydalane z kałem, a 22,6% z moczem.⁶

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że mediana biologicznego okresu półtrwania (t1/2z) teriflunomidu wynosi około 19 dni po wielokrotnym podaniu dawki 14 mg. Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki całkowity klirens leku wynosi 30,5 mL/h.⁷

Procedura przyspieszonej eliminacji

Ze względu na długi okres półtrwania teriflunomidu, opracowano procedury przyspieszonej eliminacji tego leku z organizmu. Eliminacja teriflunomidu z krążenia może zostać znacząco przyspieszona poprzez zastosowanie cholestyraminy lub węgla aktywowanego, co prawdopodobnie jest związane z przerwaniem procesów wchłaniania zwrotnego na poziomie jelit.⁸

Badania stężeń teriflunomidu podczas 11-dniowej procedury przyspieszenia eliminacji wykazały, że następujące schematy postępowania skutecznie przyspieszają eliminację leku:⁹

• 8 g cholestyraminy trzy razy na dobę
• 4 g cholestyraminy trzy razy na dobę
• 50 g węgla aktywowanego dwa razy na dobę

Wszystkie powyższe schematy prowadzą do ponad 98% redukcji stężenia teriflunomidu w osoczu, przy czym cholestyramina działa szybciej niż węgiel aktywowany.¹⁰

Po przerwaniu stosowania teriflunomidu i zastosowaniu cholestyraminy w dawce 8 g trzy razy na dobę, stężenie leku w osoczu ulega następującej redukcji:¹¹

Wybór procedury eliminacji powinien zależeć od tolerancji pacjenta. W przypadku złej tolerancji cholestyraminy w dawce 8 g trzy razy na dobę, można zastosować cholestyraminę w dawce 4 g trzy razy na dobę lub węgiel aktywowany. Procedura eliminacji nie musi trwać pełne 11 dni, chyba że występuje potrzeba szybkiego zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu.¹²

Liniowość farmakokinetyki

Teriflunomid charakteryzuje się liniową farmakokinetyką w zakresie dawek od 7 mg do 14 mg stosowanych doustnie. Oznacza to, że ekspozycja ogólnoustrojowa wzrasta proporcjonalnie do podanej dawki w tym zakresie.¹³

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Płeć i wiek

Analizy farmakokinetyki populacyjnej pozwoliły zidentyfikować kilka źródeł zmienności międzyosobniczej w parametrach farmakokinetycznych teriflunomidu zarówno u zdrowych uczestników, jak i pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Do czynników tych należą: wiek, masa ciała, płeć, rasa, a także stężenie albuminy i bilirubiny. Jednakże wpływ tych czynników na parametry farmakokinetyczne jest ograniczony i nie przekracza 31%.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie wywierają istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne teriflunomidu. W związku z tym, nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Należy jednak podkreślić, że stosowanie teriflunomidu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Ciężkie zaburzenia czynności nerek nie wpływają na parametry farmakokinetyczne teriflunomidu. Z tego względu nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁶

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka teriflunomidu u dzieci i młodzieży wykazuje pewne zależności od masy ciała:^{40 kg leczonych dawką 14 mg raz na dobę, ekspozycja w stanie stacjonarnym mieściła się w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych według tego samego schematu dawkowania. U dzieci i młodzieży o masie ciała ≤40 kg leczenie dawką 7 mg raz na dobę (w oparciu o ograniczone dane kliniczne i symulacje) prowadziło do ekspozycji w stanie stacjonarnym w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych dawką wynoszącą 14 mg raz na dobę.”>17}

• Dzieci i młodzież o masie ciała >40 kg: przy dawkowaniu 14 mg raz na dobę ekspozycja w stanie stacjonarnym mieści się w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych według tego samego schematu.
• Dzieci i młodzież o masie ciała ≤40 kg: stosowanie dawki 7 mg raz na dobę (bazując na ograniczonych danych klinicznych i symulacjach) prowadzi do ekspozycji w stanie stacjonarnym porównywalnej z ekspozycją obserwowaną u dorosłych pacjentów leczonych dawką 14 mg raz na dobę.

Należy zwrócić uwagę, że minimalne stężenia w stanie stacjonarnym wykazują znaczną zmienność międzyosobniczą, zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym.¹⁸