Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania teriflunomidu

Badania przedkliniczne teriflunomidu dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tej substancji czynnej, obejmując analizę toksyczności po podaniu wielokrotnym, potencjału genotoksycznego i rakotwórczego oraz wpływu na funkcje rozrodcze i rozwój młodych osobników. Dane te są kluczowe dla oceny profilu bezpieczeństwa preparatu Teriflunomide Medical Valley, 14 mg, tabletki powlekane.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Długoterminowe badania toksykologiczne przeprowadzone na modelach zwierzęcych obejmowały wielokrotne doustne podawanie teriflunomidu myszom przez okres 3 miesięcy, szczurom przez 6 miesięcy i psom przez 12 miesięcy. Badania te wykazały, że głównymi narządami docelowymi toksycznego działania teriflunomidu były:²

• Szpik kostny – wykazujący zaburzenia hematopoezy
• Narządy limfatyczne – z objawami supresji odpowiedzi immunologicznej
• Jama ustna i przewód pokarmowy – manifestujące zmiany zapalne i czynnościowe
• Narządy rozrodcze – wykazujące zmiany morfologiczne i czynnościowe
• Trzustka – z objawami toksycznego wpływu na strukturę i funkcję narządu

W trakcie badań zaobserwowano również dowody utleniającego działania teriflunomidu na erytrocyty, co prowadziło do niedokrwistości. Dodatkowo odnotowano zmniejszoną liczbę płytek krwi oraz wielokierunkowy wpływ na układ immunologiczny, manifestujący się leukopenią, limfopenią oraz zwiększoną podatnością na zakażenia wtórne. Obserwowane zmiany hematologiczne i immunologiczne miały związek z działaniem teriflunomidu na szpik kostny i narządy limfatyczne.³

Większość obserwowanych działań toksycznych odzwierciedla podstawowy mechanizm farmakologiczny teriflunomidu, polegający na hamowaniu podziału komórek. Co istotne, badania wykazały, że zwierzęta laboratoryjne charakteryzują się znacznie większą wrażliwością na farmakologiczne, a tym samym toksyczne działanie teriflunomidu niż ludzie. W konsekwencji, toksyczność u zwierząt obserwowano już po dawkach równoważnych lub nawet mniejszych od stężeń terapeutycznych stosowanych u ludzi.⁴

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Przeprowadzone badania genotoksyczności wykazały, że teriflunomid nie indukuje mutacji genowych w testach in vitro ani nie wykazuje działania klastogennego (powodującego uszkodzenia chromosomów) w badaniach in vivo. Zaobserwowane działanie klastogenne w warunkach in vitro zostało zinterpretowane jako pośredni efekt związany z zaburzeniem równowagi puli nukleotydów, wynikającym z farmakologicznego mechanizmu hamowania dehydrogenazy dihydroorotanowej (DHO-DH).⁵

W kontekście badań genotoksyczności warto odnotować, że zidentyfikowano metabolit podrzędny teriflunomidu – 4-trifluorometyloanilina (TFMA), który wykazywał działanie mutagenne i klastogenne w testach in vitro. Jednakże, nie stwierdzono takiego działania w warunkach in vivo, co sugeruje, że w organizmie występują mechanizmy detoksykacji lub poziomy ekspozycji na ten metabolit są zbyt niskie, aby wywołać efekty genotoksyczne.⁶

Długoterminowe badania potencjału rakotwórczego przeprowadzone na szczurach i myszach nie dostarczyły dowodów na kancerogenne działanie teriflunomidu. Nie zaobserwowano zwiększonej częstości występowania nowotworów u zwierząt eksperymentalnych, co stanowi istotny argument przemawiający za brakiem potencjału rakotwórczego teriflunomidu.⁷

Toksyczny wpływ na funkcje rozrodcze

Badania przeprowadzone na szczurach wykazały, że teriflunomid nie wpływał na płodność, pomimo obserwowanych działań niepożądanych na męskie narządy rozrodcze, w tym zmniejszenie liczby plemników. U potomstwa samców szczurów otrzymujących teriflunomid przed kopulacją z nieleczonymi samicami nie stwierdzono występowania zewnętrznych wad rozwojowych.⁸

Jednakże, teriflunomid wykazywał działanie embriotoksyczne i teratogenne u szczurów i królików przy dawkach mieszczących się w zakresie dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi. Działania niepożądane obserwowano również u potomstwa, gdy teriflunomid był podawany samicom szczurów w okresie ciąży i laktacji.⁹

Ryzyko przenoszenia teriflunomidu przez męski układ rozrodczy i potencjalnie szkodliwego wpływu na zarodek lub płód oceniono jako niewielkie. Szacuje się, że stężenie teriflunomidu przenoszonego przez nasienie leczonego pacjenta w osoczu kobiety będzie około 100-krotnie niższe niż stężenie w osoczu po doustnym podaniu teriflunomidu w dawce 14 mg. Ta znacząca różnica w ekspozycji sugeruje minimalny potencjał teratogenny związany z ekspozycją poprzez nasienie.¹⁰

Toksyczny wpływ na młode osobniki

Badania toksykologiczne przeprowadzone na młodych szczurach, którym podawano doustnie teriflunomid przez 7 tygodni (od momentu odstawienia od matki do osiągnięcia dojrzałości płciowej), nie wykazały niekorzystnego wpływu na kluczowe parametry rozwojowe:¹¹

• Wzrost i rozwój fizyczny
• Rozwój neurologiczny
• Procesy uczenia się i pamięci
• Aktywność lokomotoryczną
• Rozwój płciowy i płodność

Zaobserwowane działania niepożądane u młodych szczurów obejmowały niedokrwistość, zmniejszenie odpowiedzi limfoidalnej, zależne od dawki obniżenie odpowiedzi przeciwciał zależnych od limfocytów T oraz znaczące zmniejszenie stężenia przeciwciał IgM i IgG. Profil tych działań niepożądanych generalnie odpowiadał obserwacjom poczynionym w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u dorosłych szczurów.¹²

Interesującą różnicą w porównaniu z reakcjami dorosłych osobników był zaobserwowany wzrost liczby limfocytów B u młodych szczurów, podczas gdy taka reakcja nie występowała u dorosłych szczurów. Chociaż znaczenie kliniczne tej różnicy nie zostało wyjaśnione, wykazano, że – podobnie jak większość innych obserwowanych działań – efekt ten był całkowicie odwracalny po zaprzestaniu podawania teriflunomidu.¹³

Warto podkreślić, że ze względu na wysoką wrażliwość zwierząt na teriflunomid, młode szczury były eksponowane na mniejsze stężenia niż te, które występują u dzieci i młodzieży przy maksymalnej zalecanej dawce u ludzi (MRHD). Ta różnica w ekspozycji należy uwzględnić przy ekstrapolacji danych z badań na młodych zwierzętach na populację pediatryczną.¹⁴