Właściwości farmakodynamiczne
Teriflunomide Medical Valley 14 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Teriflunomide Medical Valley

Teriflunomid jest lekiem należącym do grupy farmakoterapeutycznej selektywnych leków immunosupresyjnych, oznaczonym kodem ATC: L04AA31. Charakteryzuje się złożonym mechanizmem działania, którego skutkiem jest modulacja odpowiedzi immunologicznej organizmu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym.¹

Mechanizm działania

Teriflunomid jest substancją o charakterze immunomodulującym, wykazującą właściwości przeciwzapalne. Jego główny mechanizm działania polega na wybiórczym i odwracalnym hamowaniu aktywności mitochondrialnego enzymu – dehydrogenazy dihydroorotanowej (DHO-DH), który jest funkcjonalnie powiązany z łańcuchem oddechowym komórki. W wyniku tego procesu teriflunomid powoduje ogólne zmniejszenie proliferacji szybko dzielących się komórek, których funkcjonowanie zależy od syntezy pirymidyny de novo. Chociaż dokładny mechanizm terapeutycznego działania teriflunomidu w leczeniu stwardnienia rozsianego nie został w pełni wyjaśniony, przypuszcza się, że może on obejmować redukcję liczby limfocytów.²

Działanie farmakodynamiczne

Wpływ na układ immunologiczny

Podczas badań kontrolowanych placebo zaobserwowano, że teriflunomid podawany w dawce 14 mg raz na dobę wpływa na liczbę komórek układu immunologicznego we krwi. Powoduje on łagodne zmniejszenie średniej liczby limfocytów do wartości poniżej 0,3 x 10⁹/L. Efekt ten pojawia się w ciągu pierwszych trzech miesięcy terapii, a następnie utrzymuje się na stabilnym poziomie przez cały okres leczenia.³

Wpływ na odstęp QT

W ramach szczegółowego badania QT kontrolowanego placebo, przeprowadzonego z udziałem zdrowych uczestników, wykazano, że teriflunomid przy średnich stężeniach stacjonarnych nie wykazuje potencjału do wydłużania odstępu QTcF w porównaniu do placebo. Największa średnia różnica między teriflunomidem a placebo, wyznaczona w odpowiadających punktach czasowych, wynosiła 3,45 ms, przy górnej granicy 90% przedziału ufności (CI) równej 6,45 ms.⁴

Wpływ na czynność kanalików nerkowych

W trakcie badań kontrolowanych placebo u pacjentów leczonych teriflunomidem zaobserwowano średni spadek stężenia kwasu moczowego w surowicy w zakresie od 20% do 30% w porównaniu do grupy przyjmującej placebo. Dodatkowo stwierdzono zmniejszenie stężenia fosforu w surowicy średnio o 10% w grupie pacjentów otrzymujących teriflunomid w porównaniu do grupy placebo. Te zmiany parametrów biochemicznych uznaje się za związane ze zwiększeniem wydzielania do kanalików nerkowych, a nie ze zmianami czynności kłębuszków.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność leku Teriflunomide Medical Valley została potwierdzona w dwóch kluczowych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo – TEMSO i TOWER. W obu badaniach oceniano stosowanie teriflunomidu podawanego raz na dobę w dawkach 7 mg i 14 mg u dorosłych pacjentów z rzutową postacią stwardnienia rozsianego (RMS).⁶

Badanie TEMSO

W badaniu TEMSO wzięło udział łącznie 1088 pacjentów z rzutową postacią stwardnienia rozsianego (RMS), których losowo przydzielono do trzech grup: otrzymujących teriflunomid w dawce 7 mg (n=366), teriflunomid w dawce 14 mg (n=359) lub placebo (n=363). Okres leczenia wynosił 108 tygodni. Wszyscy uczestnicy badania mieli potwierdzone rozpoznanie stwardnienia rozsianego według kryteriów McDonald (2001) oraz wykazywali rzutowy przebieg kliniczny choroby z progresją lub bez progresji. Kryteria włączenia obejmowały wystąpienie co najmniej jednego rzutu w ciągu roku poprzedzającego badanie lub co najmniej dwóch rzutów w ciągu dwóch lat poprzedzających badanie. Pacjenci przed włączeniem do badania mieli wynik w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (EDSS) ≤ 5,5.⁷

Charakterystyka demograficzna i kliniczna uczestników badania TEMSO przedstawiała się następująco:

• Średni wiek pacjentów wynosił 37,9 lat
• Większość pacjentów (91,5%) miała rzutowo-ustępującą postać stwardnienia rozsianego
• Podgrupy pacjentów: 4,7% z wtórnie postępującą oraz 3,9% z postępująco-rzutową postacią stwardnienia rozsianego
• Średnia liczba rzutów w roku przed włączeniem do badania wynosiła 1,4
• U 36,2% pacjentów w stanie wyjściowym w badaniu z użyciem gadolinu stwierdzono zmiany demielinizacyjne
• Średni wynik wyjściowy w skali EDSS wynosił 2,50, a 22,9% pacjentów (n=249) miało wynik powyżej 3,5
• Średni czas trwania choroby od wystąpienia pierwszych objawów wynosił 8,7 roku
• Większość pacjentów (73%) nie otrzymała leczenia modyfikującego przebieg choroby w okresie do 2 lat przed włączeniem do badania⁸

Dane uzyskane z długoterminowego badania kontynuacyjnego TEMSO, w którym mediana czasu trwania leczenia wynosiła około 5 lat (maksymalny okres leczenia około 8,5 roku), nie wykazały żadnych nowych ani nieoczekiwanych kwestii związanych z bezpieczeństwem stosowania leku.⁹

Badanie TOWER

W badaniu TOWER uczestniczyło łącznie 1169 pacjentów z rzutową postacią stwardnienia rozsianego (RMS), których losowo przydzielono do trzech grup: otrzymujących teriflunomid w dawce 7 mg (n=408), teriflunomid w dawce 14 mg (n=372) lub placebo (n=389). Badanie prowadzono przez zmienny okres, który kończył się po 48 tygodniach od randomizacji ostatniego pacjenta. Wszyscy uczestnicy badania mieli potwierdzone rozpoznanie stwardnienia rozsianego według kryteriów McDonald (2005) oraz wykazywali rzutowy przebieg kliniczny choroby z progresją lub bez progresji. Podobnie jak w badaniu TEMSO, kryteria włączenia obejmowały wystąpienie co najmniej jednego rzutu w ciągu roku poprzedzającego badanie lub co najmniej dwóch rzutów w ciągu dwóch lat poprzedzających badanie. Pacjenci przed włączeniem do badania mieli wynik w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (EDSS) ≤ 5,5.¹⁰

Charakterystyka demograficzna i kliniczna uczestników badania TOWER przedstawiała się następująco:

• Średni wiek pacjentów wynosił 37,9 lat
• Zdecydowana większość pacjentów (97,5%) miała rzutowo-ustępującą postać stwardnienia rozsianego
• Podgrupy pacjentów: 0,8% z wtórnie postępującą oraz 1,7% z postępująco-rzutową postacią stwardnienia rozsianego
• Średnia liczba rzutów w roku przed włączeniem do badania wynosiła 1,4
• Nie zebrano danych z badania kontrastowego z użyciem gadolinu
• Średni wynik wyjściowy w skali EDSS wynosił 2,50, a 25,5% pacjentów (n=298) miało wynik powyżej 3,5
• Średni czas trwania choroby od wystąpienia pierwszych objawów wynosił 8 lat
• Większość pacjentów (67,2%) nie otrzymała leczenia modyfikującego przebieg choroby w okresie do 2 lat przed włączeniem do badania¹¹

Wyniki badań klinicznych

Wyniki zarówno badania TEMSO, jak i TOWER zostały przedstawione w tabeli dotyczącej głównych wyników dla zatwierdzonej dawki, analizowane w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT). Badania te dostarczyły kluczowych informacji dotyczących skuteczności teriflunomidu w leczeniu pacjentów z rzutową postacią stwardnienia rozsianego.¹²

Podsumowując dane farmakodynamiczne, teriflunomid wykazuje złożony mechanizm działania, który w konsekwencji prowadzi do redukcji proliferacji aktywowanych limfocytów, co ma kluczowe znaczenie w leczeniu stwardnienia rozsianego. Parametry farmakodynamiczne wykazują korzystny profil bezpieczeństwa, bez znaczącego wpływu na odstęp QT, przy zauważalnym wpływie na parametry nerkowe i liczbę limfocytów. Skuteczność kliniczna potwierdzona w obszernych badaniach klinicznych TEMSO i TOWER wskazuje na wartość terapeutyczną teriflunomidu w leczeniu rzutowej postaci stwardnienia rozsianego.