Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Teriflunomid, jako substancja aktywna leku Teriflunomide Medical Valley, wchodzi w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi, co wynika z jego wpływu na aktywność enzymów cytochromu P450 oraz białek transportowych. Ze względu na złożony profil interakcji lekowych, stosowanie teriflunomidu wymaga szczególnej uwagi klinicznej, zwłaszcza podczas terapii wielolekowej.¹

Interakcje farmakokinetyczne wpływające na stężenie teriflunomidu

Metabolizm teriflunomidu przebiega głównie na drodze hydrolizy, natomiast utlenianie stanowi szlak drugorzędny. Ta specyfika metabolizmu wpływa na charakter potencjalnych interakcji z innymi substancjami leczniczymi.²

Induktory CYP i białek transportowych

Jednoczesne stosowanie silnych induktorów cytochromu P450 oraz białek transportowych może znacząco obniżyć stężenie teriflunomidu w organizmie. Wykazano, że wielokrotne podawanie ryfampicyny (600 mg raz na dobę przez 22 dni), będącej induktorem CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A, a także induktorem transporterów P-gp i BCRP, skutkowało około 40% zmniejszeniem ekspozycji na teriflunomid po podaniu pojedynczej dawki 70 mg.³

Do innych silnych induktorów CYP i białek transportowych, które powinny być stosowane ostrożnie podczas leczenia teriflunomidem, należą:

• Karbamazepina – lek przeciwpadaczkowy, może obniżać stężenie teriflunomidu
• Fenobarbital – lek przeciwpadaczkowy, może znacząco zmniejszać ekspozycję na teriflunomid
• Fenytoina – lek przeciwpadaczkowy, może wpływać na metabolizm teriflunomidu
• Dziurawiec zwyczajny – preparat ziołowy, może obniżać skuteczność teriflunomidu

Wszystkie wymienione substancje wymagają zachowania szczególnej ostrożności podczas jednoczesnego stosowania z teriflunomidem.⁴

Cholestyramina i węgiel aktywowany

Szczególną uwagę należy zwrócić na jednoczesne stosowanie cholestyraminy lub węgla aktywowanego z teriflunomidem. Substancje te prowadzą do szybkiego i istotnego zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu poprzez przerwanie krążenia jelitowo-wątrobowego i/lub usuwanie teriflunomidu ze światła przewodu pokarmowego. Z tego powodu nie zaleca się łączenia tych substancji, chyba że celem terapeutycznym jest przyspieszenie eliminacji teriflunomidu z organizmu.⁵

Interakcje farmakokinetyczne teriflunomidu z innymi lekami

Teriflunomid wpływa na aktywność różnych izoenzymów cytochromu P450 oraz białek transportowych, co może prowadzić do zmiany stężenia i działania wielu leków stosowanych jednocześnie.

Wpływ na substraty CYP2C8

Teriflunomid działa jako inhibitor CYP2C8 in vivo. W badaniach klinicznych wykazano, że wielokrotne podanie dawek teriflunomidu zwiększa średnie maksymalne stężenie repaglinidu (substrat CYP2C8) we krwi 1,7-krotnie, a pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) 2,4-krotnie. Oznacza to, że teriflunomid może znacząco zwiększać ekspozycję na leki metabolizowane przez CYP2C8.⁶

Leki metabolizowane przez CYP2C8, które należy stosować z ostrożnością podczas leczenia teriflunomidem, to:

• Repaglinid – lek przeciwcukrzycowy
• Paklitaksel – lek przeciwnowotworowy
• Pioglitazon – lek przeciwcukrzycowy
• Rozyglitazon – lek przeciwcukrzycowy

Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z teriflunomidem może być konieczne dostosowanie ich dawek.⁷

Wpływ na doustne środki antykoncepcyjne

Teriflunomid oddziałuje na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych. Po wielokrotnym podaniu dawek teriflunomidu obserwowano zwiększenie średniego maksymalnego stężenia (Cmax) i pola pod krzywą zależności stężenia we krwi od czasu w ciągu 24 godzin (AUC0-24) dla etynyloestradiolu (odpowiednio 1,58 i 1,54 razy) oraz dla lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33 i 1,41 razy).⁸

Interakcja ta nie powinna negatywnie wpływać na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych, jednak należy ją uwzględnić przy wyborze lub dostosowywaniu leczenia antykoncepcyjnego u pacjentek stosujących teriflunomid.⁹

Wpływ na substraty CYP1A2

Teriflunomid działa jako słaby induktor CYP1A2 in vivo. Wielokrotne podawanie teriflunomidu zmniejsza średnie wartości Cmax i AUC kofeiny (substrat CYP1A2) odpowiednio o 18% i 55%.¹⁰

Leki metabolizowane przez CYP1A2, które należy stosować ostrożnie podczas terapii teriflunomidem, to:

• Duloksetyna – lek przeciwdepresyjny
• Alosetron – lek stosowany w zespole jelita drażliwego
• Teofilina – lek rozszerzający oskrzela
• Tyzanidyna – lek zmniejszający napięcie mięśni

Jednoczesne stosowanie tych leków z teriflunomidem może prowadzić do zmniejszenia ich skuteczności terapeutycznej.¹¹

Wpływ na warfarynę

Wielokrotne podawanie dawek teriflunomidu nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne S-warfaryny, co wskazuje, że teriflunomid nie jest inhibitorem ani induktorem CYP2C9. Niemniej jednak, zaobserwowano zmniejszenie maksymalnej wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) o 25% przy jednoczesnym stosowaniu teriflunomidu z warfaryną w porównaniu do monoterapii warfaryną.¹²

Z tego powodu, gdy warfaryna jest podawana jednocześnie z teriflunomidem, zalecane jest dokładne monitorowanie wartości INR.¹³

Wpływ na substraty OAT3

Teriflunomid jest inhibitorem transportera anionów organicznych 3 (OAT3) in vivo. Po wielokrotnym podaniu dawek teriflunomidu zaobserwowano zwiększenie średniej wartości Cmax i AUC cefakloru (substratu OAT3) odpowiednio 1,43 i 1,54 razy.¹⁴

Należy zachować ostrożność, gdy teriflunomid jest podawany jednocześnie z substratami OAT3, takimi jak:

• Cefaklor – antybiotyk
• Benzylopenicylina – antybiotyk
• Cyprofloksacyna – antybiotyk
• Indometacyna – niesteroidowy lek przeciwzapalny
• Ketoprofen – niesteroidowy lek przeciwzapalny
• Furosemid – lek moczopędny
• Cymetydyna – lek zmniejszający wydzielanie kwasu żołądkowego
• Metotreksat – lek immunosupresyjny i przeciwnowotworowy
• Zydowudyna – lek przeciwwirusowy

Jednoczesne stosowanie tych leków z teriflunomidem może zwiększać ich stężenie w organizmie.¹⁵

Wpływ na substraty BCRP i OATP1B1/B3

Teriflunomid wpływa na farmakokinetykę substratów białka oporności raka piersi (BCRP) i polipeptydów transportujących aniony organiczne B1 i B3 (OATP1B1/B3). Po wielokrotnym podaniu dawek teriflunomidu zaobserwowano zwiększenie średniej wartości Cmax i AUC rozuwastatyny (substratu BCRP i OATP) odpowiednio 2,65 i 2,51 razy.¹⁶

Pomimo tego zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu, nie zaobserwowano wyraźnego wpływu na aktywność reduktazy HMG-CoA. Niemniej jednak, w przypadku jednoczesnego stosowania rozuwastatyny z teriflunomidem zalecane jest zmniejszenie dawki rozuwastatyny o 50%.¹⁷

Ostrożność należy zachować również przy jednoczesnym podawaniu teriflunomidu z innymi substratami BCRP i OATP, takimi jak:

• Substraty BCRP: metotreksat, topotekan, sulfasalazyna, daunorubicyna, doksorubicyna
• Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny): symwastatyna, atorwastatyna, prawastatyna
• Inne substraty OATP: metotreksat, nateglinid, repaglinid, ryfampicyna

Podczas jednoczesnego stosowania tych leków z teriflunomidem należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem objawów nadmiernej ekspozycji na te leki oraz rozważyć zmniejszenie ich dawki.¹⁸

Interakcje teriflunomidu z alkoholem

Teriflunomid jest lekiem, który może powodować wzrost aktywności enzymów wątrobowych. Spożywanie alkoholu podczas terapii teriflunomidem może potencjalnie zwiększać ryzyko hepatotoksyczności, chociaż brak jest bezpośrednich badań klinicznych oceniających tę interakcję. Metabolizm alkoholu etylowego i teriflunomidu w wątrobie może prowadzić do kumulacji obciążenia metabolicznego tego narządu.

Z uwagi na potencjalne ryzyko nasilenia działania hepatotoksycznego, zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii teriflunomidem lub całkowitą abstynencję, zwłaszcza u pacjentów z istniejącymi chorobami wątroby lub podwyższonymi wartościami enzymów wątrobowych. Lekarze powinni poinformować pacjentów o możliwych konsekwencjach jednoczesnego stosowania teriflunomidu i alkoholu.

Tabela interakcji teriflunomidu z innymi lekami