Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Teriflunomide Medical Valley

Monitorowanie parametrów przed i podczas leczenia

Przed rozpoczęciem terapii teriflunomidem konieczna jest ocena kluczowych parametrów zdrowotnych pacjenta. Należy zbadać ciśnienie tętnicze krwi, aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT/SGPT) oraz wykonać pełną morfologię krwi, włączając wzór odsetkowy krwinek białych i liczbę płytek krwi.¹

Podczas leczenia wymagane jest regularne monitorowanie następujących parametrów:

• Ciśnienie tętnicze krwi – należy sprawdzać okresowo.²
• Aktywność AlAT/SGPT – pomiary należy wykonywać co najmniej co 4 tygodnie w pierwszych 6 miesiącach leczenia, a następnie regularnie.³
• W przypadku pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby lub przyjmujących inne potencjalnie hepatotoksyczne leki zaleca się częstsze monitorowanie – co 2 tygodnie w pierwszych 6 miesiącach, a następnie przynajmniej co 8 tygodni przez minimum 2 lata od rozpoczęcia leczenia.⁴
• Przy wartościach AlAT(SGPT) przekraczających 2-3 razy górną granicę normy, badania należy przeprowadzać co tydzień.⁵
• Pełną morfologię krwi należy wykonywać w przypadku wystąpienia klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych, takich jak zakażenia.⁶

Procedura przyspieszonej eliminacji leku

Teriflunomid charakteryzuje się długim czasem eliminacji z organizmu. Bez zastosowania procedury przyspieszonej eliminacji, osiągnięcie stężenia w osoczu poniżej 0,02 mg/L zajmuje średnio 8 miesięcy, a nawet do 2 lat ze względu na różnice osobnicze w klirensie substancji. Procedurę przyspieszonej eliminacji można zastosować w dowolnym momencie po zaprzestaniu leczenia teriflunomidem.⁷

Wpływ na wątrobę

U pacjentów stosujących teriflunomid obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, szczególnie w pierwszych 6 miesiącach terapii. Odnotowano również przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (DILI), które mogą zagrażać życiu. DILI może wystąpić już po kilku tygodniach lub miesiącach od rozpoczęcia leczenia, jak również podczas długotrwałej terapii.⁸

Ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i DILI jest wyższe u pacjentów z:

• Wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby
• Jednoczesnym przyjmowaniem innych hepatotoksycznych leków
• Spożywających znaczne ilości alkoholu⁹

Leczenie teriflunomidem należy przerwać i rozważyć procedurę przyspieszonej eliminacji w przypadku podejrzenia uszkodzenia wątroby. Gdy zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych przekracza trzykrotnie górną granicę normy (GGN), należy bezwzględnie przerwać leczenie. Po zakończeniu terapii, kontrolę funkcji wątroby należy kontynuować do czasu normalizacji aktywności transaminaz.¹⁰

Hipoproteinemia

Teriflunomid silnie wiąże się z białkami osocza, a liczba związanych cząsteczek zależy od stężenia albuminy. U pacjentów z hipoproteinemią (np. w zespole nerczycowym) może wystąpić zwiększenie stężenia niezwiązanej frakcji teriflunomidu w osoczu. Leku nie należy stosować u pacjentów z ciężką hipoproteinemią.¹¹

Ciśnienie tętnicze krwi

Stosowanie teriflunomidu może powodować zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi. Należy je kontrolować przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie terapii. Podwyższone ciśnienie tętnicze należy odpowiednio leczyć zarówno przed rozpoczęciem terapii teriflunomidem, jak i w jej trakcie.¹²

Zakażenia

Rozpoczęcie leczenia teriflunomidem u pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem należy opóźnić do czasu ustąpienia infekcji. W badaniach kontrolowanych placebo nie zaobserwowano zwiększonej częstości występowania ciężkich zakażeń przy stosowaniu teriflunomidu.¹³

W przypadku wystąpienia ciężkiej infekcji u pacjenta przyjmującego teriflunomid, należy rozważyć wstrzymanie podawania leku. Przed ponownym włączeniem terapii konieczna jest ponowna ocena stosunku korzyści do ryzyka. Ze względu na długi okres półtrwania, można rozważyć procedurę przyspieszonej eliminacji za pomocą cholestyraminy lub węgla aktywowanego.¹⁴

Pacjenci przyjmujący teriflunomid powinni być poinstruowani o konieczności zgłaszania lekarzowi objawów zakażenia. Osoby z czynnymi ostrymi lub przewlekłymi infekcjami nie powinny rozpoczynać leczenia do czasu ich całkowitego ustąpienia.¹⁵

Bezpieczeństwo stosowania teriflunomidu u osób z utajonym zakażeniem prątkami gruźlicy nie zostało w pełni określone, ponieważ podczas badań klinicznych nie wykonywano systematycznie badań przesiewowych w kierunku gruźlicy. Pacjenci, u których wykryto gruźlicę w badaniach przesiewowych, powinni otrzymać standardowe leczenie przeciwgruźlicze przed rozpoczęciem terapii teriflunomidem.¹⁶

Reakcje ze strony układu oddechowego

Po wprowadzeniu teriflunomidu do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ILD) oraz nadciśnienia płucnego. Ryzyko może być większe u pacjentów z ILD w wywiadzie. ILD może wystąpić nagle, w dowolnym momencie terapii, i może potencjalnie prowadzić do zgonu.¹⁷

Nowe lub nasilenie istniejących objawów płucnych, takich jak uporczywy kaszel czy duszność, mogą stanowić podstawę do przerwania leczenia i przeprowadzenia dodatkowych badań. W razie konieczności przerwania terapii należy rozważyć rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji leku.¹⁸

Zaburzenia hematologiczne

Podczas stosowania teriflunomidu obserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek o mniej niż 15% w stosunku do wartości wyjściowych. Przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest wykonanie aktualnego badania pełnej morfologii krwi, z uwzględnieniem wzoru odsetkowego krwinek białych i liczby płytek krwi. W trakcie terapii morfologię należy wykonywać w zależności od objawów klinicznych, np. w przypadku podejrzenia zakażenia.¹⁹

Ryzyko zaburzeń hematologicznych jest zwiększone u pacjentów z wcześniejszą:

• Niedokrwistością
• Leukopenią i/lub małopłytkowością
• Zaburzeniami czynności szpiku kostnego
• Narażonych na zahamowanie czynności szpiku kostnego²⁰

W przypadku wystąpienia powyższych zaburzeń należy rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji w celu zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu. W ciężkich zaburzeniach hematologicznych, w tym pancytopenii, konieczne jest przerwanie jednoczesnego leczenia teriflunomidem i jakimkolwiek produktem hamującym czynność szpiku kostnego oraz rozważenie procedury przyspieszonej eliminacji teriflunomidu.²¹

Reakcje skórne

Podczas stosowania teriflunomidu zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, które mogą być potencjalnie śmiertelne, w tym:

• Zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN)
• Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)²²

W przypadku zaobserwowania reakcji skórnych i/lub śluzówkowych (wrzodziejące zapalenie jamy ustnej), które budzą podejrzenie ciężkich, uogólnionych reakcji skórnych, należy natychmiast przerwać leczenie teriflunomidem i wszystkimi innymi powiązanymi produktami oraz rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji. W takich przypadkach nie należy ponownie podawać pacjentom teriflunomidu.²³

Odnotowano także przypadki świeżo rozpoznanej łuszczycy (w tym łuszczycy krostkowej) oraz nasilenia istniejących zmian łuszczycowych podczas terapii teriflunomidem. W takiej sytuacji można rozważyć zaprzestanie leczenia i rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji, biorąc pod uwagę stan pacjenta i wywiad chorobowy.²⁴

Neuropatia obwodowa

U pacjentów stosujących teriflunomid zgłaszano przypadki neuropatii obwodowej. Większość pacjentów doświadczyła poprawy po przerwaniu leczenia, jednak obserwowano różnorodny przebieg – u niektórych neuropatia całkowicie ustąpiła, u innych objawy utrwaliły się. Jeśli u pacjenta przyjmującego teriflunomid wystąpi potwierdzona neuropatia obwodowa, należy rozważyć przerwanie leczenia i przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji.²⁵

Szczepienia

Dwa badania kliniczne wykazały, że szczepienia nieaktywnym neoantygenem (pierwsze szczepienie) lub antygenem przypominającym (reekspozycja) podczas leczenia teriflunomidem były bezpieczne i skuteczne. Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może wiązać się z ryzykiem zakażeń, dlatego należy ich unikać.²⁶

Terapie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne

Nie zaleca się jednoczesnego podawania teriflunomidu i leflunomidu, ponieważ leflunomid jest związkiem macierzystym teriflunomidu.²⁷

Bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania teriflunomidu z produktami przeciwnowotworowymi lub immunosupresyjnymi stosowanymi w leczeniu stwardnienia rozsianego (MS) nie zostało ocenione. Badania, w których teriflunomid podawano równocześnie z interferonem beta lub octanem glatirameru przez okres do jednego roku, nie dostarczyły szczególnych informacji dotyczących bezpieczeństwa, ale zaobserwowano większą częstość występowania zdarzeń niepożądanych w porównaniu do monoterapii teriflunomidem. Długoterminowe bezpieczeństwo tych połączeń w leczeniu MS nie zostało ustalone.²⁸

Zmiana terapii na leczenie teriflunomidem lub z teriflunomidu na inną terapię

Na podstawie danych klinicznych dotyczących jednoczesnego podawania teriflunomidu z interferonem beta lub octanem glatirameru nie jest konieczne zachowanie przerwy przed rozpoczęciem stosowania teriflunomidu po podaniu tych leków, ani przed włączeniem interferonu beta lub octanu glatirameru po zastosowaniu teriflunomidu.²⁹

Ze względu na długi okres półtrwania natalizumabu, jednoczesna ekspozycja i wpływ na układ immunologiczny mogą trwać do 2-3 miesięcy po zaprzestaniu jego stosowania, jeśli terapia teriflunomidem zostanie rozpoczęta natychmiast. Dlatego przy zmianie leczenia z natalizumabu na teriflunomid konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności.³⁰

W przypadku fingolimodu, dla całkowitego usunięcia leku z krążenia potrzebna jest 6-tygodniowa przerwa w leczeniu, a przywrócenie liczby limfocytów do prawidłowych wartości wymaga 1-2 miesięcy. Rozpoczęcie terapii teriflunomidem w tym okresie spowoduje jednoczesną ekspozycję na fingolimod, co może prowadzić do addytywnego działania na układ immunologiczny – konieczne jest zachowanie ostrożności.³¹

U pacjentów z MS mediana okresu półtrwania teriflunomidu w fazie eliminacji (t1/2z) wynosi około 19 dni po wielokrotnym podaniu dawek 14 mg. Przy zakończeniu stosowania teriflunomidu, rozpoczęcie innej terapii w ciągu przerwy wynoszącej 5 okresów półtrwania (około 3,5 miesiąca, a u niektórych pacjentów dłużej) spowoduje jednoczesną ekspozycję na teriflunomid. Należy zachować ostrożność ze względu na możliwość addytywnego działania na układ immunologiczny.³²

Zakłócenie w określaniu stężenia jonów wapniowych

Podczas leczenia leflunomidem i/lub teriflunomidem wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zależności od rodzaju wykorzystywanego analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometrii krwi). W przypadku wątpliwej wiarygodności zaobserwowanego zmniejszenia stężenia jonów wapniowych u pacjentów leczonych teriflunomidem zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin.³³

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży leczonych teriflunomidem odnotowano przypadki zapalenia trzustki, w tym ostre zapalenie trzustki. Objawy kliniczne obejmowały ból brzucha, nudności i/lub wymioty. U tych pacjentów stwierdzono podwyższone stężenie amylazy i lipazy w surowicy. Czas od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia objawów wahał się od kilku miesięcy do trzech lat.³⁴

Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach zapalenia trzustki. W razie podejrzenia tego schorzenia konieczne jest oznaczenie enzymów trzustkowych i innych powiązanych parametrów laboratoryjnych. Jeśli zapalenie trzustki zostanie potwierdzone, należy przerwać stosowanie teriflunomidu i rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji.³⁵

Laktoza

Produkt leczniczy Teriflunomide Medical Valley zawiera laktozę (72 mg laktozy w postaci laktozy jednowodnej w każdej tabletce). Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.³⁶

Sód

Produkt leczniczy Teriflunomide Medical Valley zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, więc uznaje się go za „wolny od sodu”.³⁷