Właściwości farmakokinetyczne
Permen Med 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Permen Med

Permen Med zawiera syldenafil w postaci syldenafilu cytrynianu (25 mg) w postaci tabletek powlekanych. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego leku, uwzględniający procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, a także specyficzne aspekty farmakokinetyki w różnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Syldenafil charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Podany na czczo osiąga maksymalne stężenie w osoczu w czasie 30-120 minut, z medianą wynoszącą 60 minut. Biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym wynosi średnio 41%, z zakresem od 25% do 63%. W przypadku dawek terapeutycznych (25-100 mg) obserwuje się liniową farmakokinetykę – wartości AUC i Cmax zwiększają się proporcjonalnie do podanej dawki.²

Należy zwrócić uwagę na fakt, że przyjmowanie syldenafilu podczas posiłku istotnie wpływa na kinetykę jego wchłaniania, powodując:

• Wydłużenie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) średnio o 60 minut
• Zmniejszenie maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) średnio o 29%

³

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji syldenafilu w stanie stacjonarnym (Vd) wynosi 105 l, co wskazuje na efektywne przenikanie leku do tkanek. Po pojedynczej dawce doustnej 100 mg, maksymalne całkowite stężenie syldenafilu w osoczu osiąga średnio około 440 ng/ml (ze współczynnikiem zmienności CV 40%).⁴

Syldenafil oraz jego główny krążący metabolit (N-demetylowany) w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza – aż w 96%. W konsekwencji średnie maksymalne stężenie wolnej postaci syldenafilu w osoczu wynosi tylko 18 ng/ml (38 nM). Co istotne, stopień wiązania z białkami nie jest zależny od całkowitych stężeń substancji czynnej.⁵

Interesującym aspektem dystrybucji jest obecność syldenafilu w ejakulacie. U zdrowych ochotników, którym podano jednorazowo dawkę 100 mg, po 90 minutach w ejakulacie stwierdzono śladową ilość leku – mniej niż 0,0002% podanej dawki (średnio 188 ng).⁶

Metabolizm

Metabolizm syldenafilu zachodzi głównie przy udziale układu enzymów mikrosomalnych wątroby. Głównym szlakiem metabolicznym jest przemiana przy udziale izoenzymu CYP3A4, natomiast poboczny szlak metaboliczny angażuje CYP2C9. Głównym metabolitem syldenafilu obecnym w krążeniu jest produkt jego N-demetylacji.⁷

Metabolit N-demetylowany syldenafilu wykazuje podobny profil farmakologiczny jak związek macierzysty:

• Charakteryzuje się wybiórczością wobec fosfodiesteraz podobną do syldenafilu
• W warunkach in vitro jego siła działania na PDE5 stanowi około 50% siły działania związku macierzystego
• Stężenie tego metabolitu w osoczu odpowiada około 40% stężenia syldenafilu
• Podlega dalszym przemianom metabolicznym
• Jego okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 4 godzin

⁸

Eliminacja

Całkowity klirens syldenafilu wynosi 41 l/h, co przekłada się na okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynoszący od 3 do 5 godzin. Syldenafil podlega eliminacji głównie w postaci metabolitów, niezależnie od drogi podania (doustnej czy dożylnej).⁹

Główne drogi eliminacji syldenafilu to:

• Z kałem – około 80% podanej doustnie dawki
• Z moczem – około 13% podanej doustnie dawki

¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U zdrowych ochotników w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) obserwuje się istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych syldenafilu w porównaniu do młodszych osób (18-45 lat):

• Zmniejszony klirens syldenafilu
• Zwiększenie stężenia syldenafilu i jego N-demetylowanego metabolitu w osoczu o 90%
• Zwiększenie stężenia wolnego syldenafilu w osoczu o około 40% (związane ze zmniejszającym się z wiekiem stopniem wiązania z białkami osocza)

¹¹

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę syldenafilu wykazuje zależność od stopnia upośledzenia funkcji nerek:

Łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min):

• Farmakokinetyka syldenafilu po pojedynczej dawce 50 mg nie ulega istotnym zmianom
• Obserwuje się zwiększenie wartości AUC metabolitu N-demetylowanego o 126%
• Zwiększenie Cmax metabolitu N-demetylowanego o 73%
• Różnice te, pomimo znaczących wartości liczbowych, nie wykazały istotności statystycznej ze względu na dużą zmienność osobniczą

¹²

Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min):

• Zmniejszenie klirensu syldenafilu
• Zwiększenie AUC syldenafilu o 100%
• Zwiększenie Cmax syldenafilu o 88%
• Zwiększenie AUC metabolitu N-demetylowanego o 200%
• Zwiększenie Cmax metabolitu N-demetylowanego o 79%

¹³

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce syldenafilu:

Łagodna lub umiarkowana marskość wątroby (klasa A i B wg skali Childa-Pugh):

• Zmniejszenie klirensu syldenafilu
• Zwiększenie AUC syldenafilu o 84%
• Zwiększenie Cmax syldenafilu o 47% w porównaniu z osobami bez zaburzeń czynności wątroby w tym samym wieku

¹⁴

Należy zaznaczyć, że farmakokinetyka syldenafilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie została zbadana, co stanowi istotną lukę w wiedzy na temat bezpieczeństwa stosowania leku w tej grupie pacjentów.¹⁵