Interakcje leku
Permen Med 25 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W poniższym opracowaniu przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące interakcji syldenafilu (substancji czynnej produktu Permen Med) z innymi produktami leczniczymi oraz substancjami. Analiza obejmuje zarówno wpływ innych leków na działanie syldenafilu, jak i oddziaływanie syldenafilu na inne produkty lecznicze.¹

Metabolizm syldenafilu

Syldenafil metabolizowany jest głównie przez izoenzym 3A4 (główny szlak) i izoenzym 2C9 (poboczny szlak) cytochromu P450 (CYP). Inhibitory tych izoenzymów mogą zmniejszać klirens syldenafilu, a induktory – zwiększać go. Informacja ta jest kluczowa dla zrozumienia mechanizmów interakcji lekowych opisanych poniżej.²

Wpływ innych produktów leczniczych na działanie syldenafilu

Inhibitory CYP3A4

Analiza populacyjna danych farmakokinetycznych z badań klinicznych wykazała zmniejszenie klirensu syldenafilu podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami izoenzymu CYP3A4, takimi jak ketokonazol, erytromycyna czy cymetydyna. Chociaż nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących jednocześnie syldenafil i inhibitory CYP3A4, zaleca się rozważenie zastosowania dawki początkowej 25 mg w przypadku, gdy o leczeniu decyduje lekarz.³

Szczególnie istotne interakcje obserwuje się w przypadku następujących leków:

• Rytonawir (inhibitor proteazy HIV) – jednoczesne zastosowanie rytonawiru (500 mg 2 razy na dobę) z syldenafilem (pojedyncza dawka 100 mg) powodowało zwiększenie Cmax syldenafilu o 300% (4-krotny wzrost) i wzrost AUC syldenafilu w surowicy o 1000% (11-krotne zwiększenie). Po 24 godzinach stężenie syldenafilu w surowicy wynosiło nadal około 200 ng/ml. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania syldenafilu i rytonawiru, a maksymalna dawka syldenafilu nie powinna przekraczać 25 mg w ciągu 48 godzin.⁴
• Sakwinawir (inhibitor proteazy HIV) – jednoczesne zastosowanie sakwinawiru (1200 mg 3 razy na dobę) z syldenafilem (pojedyncza dawka 100 mg) powodowało zwiększenie Cmax syldenafilu o 140% i wzrost AUC syldenafilu o 210%. Syldenafil nie wpływał na parametry farmakokinetyczne sakwinawiru.⁵
• Erytromycyna (umiarkowany inhibitor CYP3A4) – podanie jednorazowej dawki 100 mg syldenafilu jednocześnie z erytromycyną w stanie równowagi (500 mg 2 razy na dobę przez 5 dni) powodowało zwiększenie AUC syldenafilu o 182%.⁶
• Cymetydyna (800 mg) – zastosowanie cymetydyny u zdrowych ochotników jednocześnie z syldenafilem (50 mg) powodowało zwiększenie stężenia syldenafilu w surowicy o 56%.⁷
• Sok grejpfrutowy – będący słabym inhibitorem CYP3A4 w ścianie jelit, może powodować niewielkie zwiększenie stężenia syldenafilu w surowicy.⁸

Można spodziewać się, że zastosowanie silniejszych inhibitorów CYP3A4, takich jak ketokonazol i itrakonazol, mogłoby wywierać silniejszy wpływ na stężenie syldenafilu.⁹

Induktory CYP3A4

Równoczesne podawanie bozentanu (induktor CYP3A4 [umiarkowany], CYP2C9 oraz prawdopodobnie CYP2C19) w stanie stacjonarnym (125 mg dwa razy na dobę) z syldenafilem w stanie stacjonarnym (80 mg trzy razy na dobę) powodowało zmniejszenie wartości AUC syldenafilu o 62,6% i Cmax syldenafilu o 55,4%. Zatem równoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A4, takich jak ryfampicyna, może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia syldenafilu w osoczu.¹⁰

Produkty lecznicze bez istotnego wpływu na farmakokinetykę syldenafilu

W przeprowadzonych badaniach nie wykazano istotnego wpływu na farmakokinetykę syldenafilu w przypadku następujących produktów leczniczych:

• Azytromycyna (500 mg dziennie przez 3 dni) – nie wykazano wpływu na AUC, Cmax, tmax, stałą eliminacji i okres półtrwania syldenafilu oraz jego głównego krążącego metabolitu.¹¹
• Leki zobojętniające kwas solny (wodorotlenek magnezu, wodorotlenek glinu) – jednorazowe dawki nie wpływały na dostępność biologiczną syldenafilu.¹²

Analiza populacyjna danych farmakokinetycznych nie wykazała wpływu na farmakokinetykę syldenafilu podczas jednoczesnego stosowania następujących grup leków:

• inhibitory CYP2C9 (takie jak tolbutamid, warfaryna, fenytoina)
• inhibitory CYP2D6 (takie jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne)
• tiazydowe leki moczopędne i leki pokrewne
• diuretyki pętlowe i oszczędzające potas
• inhibitory konwertazy angiotensyny
• antagoniści wapnia
• leki beta-adrenolityczne
• induktory enzymów układu CYP450 (takie jak barbiturany)¹³

Wpływ syldenafilu na inne produkty lecznicze

Syldenafil jest słabym inhibitorem następujących izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50 >150 µM). Biorąc pod uwagę, że największe stężenia syldenafilu w surowicy po zastosowaniu zalecanych dawek wynoszą około 1 µM, jest mało prawdopodobne, aby syldenafil wpływał na klirens substratów tych izoenzymów.^{150 µM). Biorąc pod uwagę, że największe stężenia syldenafilu w surowicy (po zastosowaniu zalecanych dawek) wynoszą około 1 µM, jest mało prawdopodobne by syldenafil wpływał na klirens substratów tych izoenzymów.”>14}

Istotne interakcje kliniczne

Poniżej opisano najważniejsze, potencjalnie niebezpieczne lub przeciwwskazane interakcje syldenafilu z innymi produktami leczniczymi:

Azotany i donory tlenku azotu

W wyniku stwierdzonego wpływu syldenafilu na przemiany metaboliczne, w których biorą udział tlenek azotu i cykliczny guanozynomonofosforan (cGMP), wykazano, że syldenafil nasila hipotensyjne działanie azotanów. Dlatego jednoczesne stosowanie syldenafilu i leków uwalniających tlenek azotu lub azotanów w jakiejkolwiek postaci jest przeciwwskazane.¹⁵

Riocyguat

Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów PDE5 i riocyguatu. W badaniach klinicznych wykazano nasilanie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat. W badanej populacji nie wykazano korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia. Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym syldenafilu, jest przeciwwskazane.¹⁶

Leki alfa-adrenolityczne

Jednoczesne podawanie syldenafilu pacjentom przyjmującym leki alfa-adrenolityczne może prowadzić do objawowego niedociśnienia u nielicznych podatnych chorych. Najczęściej występuje to w ciągu 4 godzin od podania syldenafilu. W trzech specyficznych badaniach interakcji, lek alfa-adrenolityczny doksazosyna (4 mg i 8 mg) i syldenafil (25 mg, 50 mg i 100 mg) były jednocześnie podawane pacjentom z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (BPH), ustabilizowanych w wyniku leczenia doksazosyną. W tych badanych populacjach obserwowano średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia krwi:

• W pozycji leżącej: 7/7 mmHg, 9/5 mmHg i 8/4 mmHg
• W pozycji stojącej: 6/6 mmHg, 11/4 mmHg i 4/5 mmHg

W trakcie jednoczesnego podawania syldenafilu i doksazosyny pacjentom uprzednio ustabilizowanym w wyniku leczenia doksazosyną, w nielicznych przypadkach występowały objawy niedociśnienia ortostatycznego. Obejmowały one zawroty głowy oraz zamroczenie, ale nie dochodziło do omdleń.¹⁷

Sakubitryl/walsartan

Przyjęcie pojedynczej dawki syldenafilu w stanie stabilnego wysycenia sakubitrylem z walsartanem u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym było związane z istotnie większym obniżeniem ciśnienia krwi niż w przypadku podawania sakubitrylu z walsartanem w monoterapii.¹⁸

Leki przeciwnadciśnieniowe

W badaniu interakcji u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, podczas jednoczesnego stosowania syldenafilu (100 mg) i amlodypiny stwierdzono dodatkowe obniżenie skurczowego ciśnienia tętniczego krwi, mierzonego w pozycji leżącej, o 8 mmHg. Dodatkowe obniżenie ciśnienia rozkurczowego (w pozycji leżącej) wynosiło 7 mmHg.¹⁹

Nie stwierdzono istotnych różnic w występowaniu objawów niepożądanych u pacjentów przyjmujących syldenafil (w porównaniu do stosujących placebo) jednocześnie z następującymi lekami przeciwnadciśnieniowymi: lekami moczopędnymi, lekami beta-adrenolitycznymi, inhibitorami konwertazy angiotensyny, antagonistami angiotensyny II, produktami przeciwnadciśnieniowymi (działającymi rozszerzająco na naczynia i ośrodkowo), lekami blokującymi neurony adrenergiczne, antagonistami wapnia i lekami blokującymi receptory alfa-adrenergiczne.²⁰

Produkty lecznicze bez istotnych interakcji z syldenafilem

Syldenafil nie wykazywał istotnych interakcji z następującymi lekami:

• Tolbutamid i warfaryna (250 mg i 40 mg) – metabolizowane przez CYP2C9 – nie wykazano istotnych interakcji z syldenafilem (50 mg).²¹
• Kwas acetylosalicylowy (150 mg) – syldenafil (50 mg) nie nasilał wydłużenia czasu krwawienia po jego zastosowaniu.²²
• Sakwinawir i rytonawir – syldenafil (100 mg) nie wpływał w stanie równowagi stężeń na farmakokinetykę tych inhibitorów proteazy HIV.²³

Brak również danych dotyczących interakcji syldenafilu z nieswoistymi inhibitorami fosfodiesterazy, takimi jak teofilina lub dipirydamol.²⁴

Wpływ syldenafilu na bozentan

U zdrowych ochotników płci męskiej syldenafil w stanie równowagi (80 mg trzy razy na dobę) powodował zwiększenie wartości AUC bozentanu o 49,8% oraz Cmax bozentanu o 42% (125 mg dwa razy na dobę).²⁵

Interakcje z alkoholem

Syldenafil (50 mg) nie nasilał obniżającego ciśnienie krwi działania alkoholu u zdrowych ochotników, u których przeciętne największe stężenie alkoholu we krwi wynosiło 80 mg/dl. Oznacza to, że w badaniach nie wykazano znaczącego efektu synergistycznego między syldenafilem a alkoholem w zakresie obniżania ciśnienia tętniczego.²⁶

Mimo to należy zachować ostrożność przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu i stosowaniu syldenafilu, ponieważ:

• Alkohol może nasilać działania niepożądane syldenafilu, szczególnie u osób wrażliwych
• Alkohol w większych ilościach może nasilać hipotensyjne działanie syldenafilu
• Jednoczesne spożywanie dużych ilości alkoholu może wpływać na sprawność psychomotoryczną i nasilać ryzyko omdleń
• Alkohol sam w sobie może mieć negatywny wpływ na erekcję

Pacjentom należy zalecić ostrożność i najlepiej unikanie spożywania większych ilości alkoholu podczas stosowania syldenafilu, szczególnie jeśli przyjmują jednocześnie inne leki o działaniu hipotensyjnym lub mają zaburzenia czynności wątroby.

Tabela interakcji syldenafilu