Właściwości farmakodynamiczne
Permen Med 25 mg

Mechanizm działania syldenafilu w leczeniu zaburzeń erekcji

Syldenafil należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w leczeniu zaburzeń erekcji (kod ATC: G04BE03). Substancja ta działa poprzez przywracanie zaburzonego mechanizmu erekcji, zwiększając dopływ krwi do prącia w odpowiedzi na pobudzenie seksualne.¹

Fizjologiczny mechanizm erekcji polega na uwalnianiu tlenku azotu (NO) w ciałach jamistych podczas pobudzenia seksualnego. Tlenek azotu aktywuje enzym cyklazę guanylową, która zwiększa poziom cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Podwyższone stężenie cGMP powoduje rozkurcz mięśni gładkich w ciałach jamistych, umożliwiając napływ krwi do prącia.²

Syldenafil jest silnym selektywnym inhibitorem fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), enzymu odpowiedzialnego za rozkład cGMP w ciałach jamistych. Jego działanie polega na blokowaniu aktywności PDE5, co prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych podczas stymulacji seksualnej. Warto podkreślić, że syldenafil nie wywiera bezpośredniego działania zwiotczającego na izolowane ludzkie ciała jamiste – jego działanie polega na nasileniu rozkurczającego wpływu tlenku azotu na tę tkankę. Z tego powodu pobudzenie seksualne jest niezbędne do wywołania zamierzonego efektu farmakologicznego syldenafilu.³

Selektywność inhibicji fosfodiesteraz

Badania in vitro wykazały, że syldenafil charakteryzuje się wysoką selektywnością w stosunku do izoenzymu PDE5. Selektywność ta jest znacznie wyższa w porównaniu do jego wpływu na inne znane fosfodiesterazy:⁴

• Działa 10-krotnie bardziej selektywnie na PDE5 niż na PDE6 (izoenzym zaangażowany w przekazywanie bodźców świetlnych w siatkówce oka)⁵
• Przy maksymalnych zalecanych dawkach wykazuje 80-krotnie większą selektywność wobec PDE5 niż PDE1⁶
• Ponad 700-krotnie większą selektywność wobec PDE5 niż PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11⁷
• Szczególnie istotna jest ponad 4000-krotnie większa selektywność wobec PDE5 w porównaniu do PDE3 (izoenzym fosfodiesterazy swoistej względem cAMP, wpływającej na kurczliwość mięśnia sercowego)⁸

Ta wysoka selektywność względem PDE5 ma istotne znaczenie dla profilu bezpieczeństwa syldenafilu, minimalizując potencjalne działania niepożądane związane z inhibicją innych izoenzymów fosfodiesterazy.

Czas działania i odpowiedź na stymulację seksualną

Przeprowadzono dwa badania kliniczne w celu oceny przedziału czasowego, w którym syldenafil wywołuje erekcję w odpowiedzi na pobudzenie seksualne:⁹

• W badaniu z wykorzystaniem pletyzmografii penisa (RigiScan) u pacjentów otrzymujących syldenafil na czczo, średni czas osiągnięcia erekcji o sztywności 60% (wystarczającej do odbycia stosunku płciowego) wynosił 25 minut (zakres od 12 do 37 minut)¹⁰
• W innym badaniu przeprowadzonym metodą RigiScan wykazano, że syldenafil nadal mógł wywoływać erekcję w odpowiedzi na pobudzenie seksualne po 4-5 godzinach od przyjęcia¹¹

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Syldenafil wywiera niewielki i przejściowy wpływ na ciśnienie tętnicze, który w większości przypadków nie ma istotnego znaczenia klinicznego:¹²

• Średnie maksymalne obniżenie skurczowego ciśnienia krwi (mierzonego w pozycji leżącej) po doustnej dawce 100 mg wynosiło 8,4 mmHg¹³
• Odpowiadająca temu zmiana ciśnienia rozkurczowego (w pozycji leżącej) wynosiła 5,5 mmHg¹⁴

Obniżenie ciśnienia tętniczego wiąże się z rozszerzającym naczynia krwionośne działaniem syldenafilu, prawdopodobnie wynikającym ze wzrostu poziomu cGMP w mięśniówce naczyń krwionośnych. Jednorazowe doustne dawki syldenafilu do 100 mg nie powodowały u zdrowych ochotników klinicznie istotnych zmian w zapisie EKG.¹⁵

Wpływ na pacjentów z chorobą wieńcową

W badaniu hemodynamicznym oceniającym wpływ pojedynczej doustnej dawki syldenafilu 100 mg u 14 pacjentów z ciężką chorobą niedokrwienną serca (CAD) (>70% zwężenia co najmniej jednej tętnicy wieńcowej) zaobserwowano:^{70% zwężenia, co najmniej jednej tętnicy wieńcowej)”>16}

• Średnie ciśnienia skurczowe i rozkurczowe w spoczynku obniżały się odpowiednio o 7% i 6% w porównaniu do wartości wyjściowych¹⁷
• Średnie ciśnienie skurczowe w tętnicy płucnej obniżyło się o 9%¹⁸
• Syldenafil nie wpływał na pojemność minutową serca i nie pogarszał przepływu krwi przez zwężone tętnice wieńcowe¹⁹

W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu wysiłkowym oceniono 144 pacjentów z zaburzeniami erekcji i stabilną dławicą piersiową, którzy stale przyjmowali leki przeciwdławicowe (za wyjątkiem azotanów). Wyniki badania nie wykazały istotnych klinicznie różnic w zakresie czasu wystąpienia objawów dławicy piersiowej pomiędzy pacjentami przyjmującymi syldenafil i placebo.²⁰

Wpływ na percepcję wzrokową

U niektórych osób zaobserwowano niewielkie, przejściowe zaburzenia w rozróżnianiu kolorów (niebieskiego/zielonego) godzinę po zastosowaniu dawki 100 mg syldenafilu, wykryte przy użyciu testu rozróżniania barw Farnsworth-Munsell’a 100. Efekt ten nie był już obserwowany po upływie 2 godzin od przyjęcia leku.²¹

Postulowanym mechanizmem odpowiedzialnym za przejściowe zaburzenia rozróżniania kolorów jest zahamowanie aktywności izoenzymu PDE6, który uczestniczy w kaskadzie przewodzenia bodźca świetlnego w siatkówce. Istotne jest jednak, że syldenafil nie wpływa na ostrość ani kontrastowość widzenia.²²

W niewielkim badaniu klinicznym (9 pacjentów) kontrolowanym placebo, przeprowadzonym u pacjentów z udokumentowanymi wczesnymi, związanymi z wiekiem zmianami zwyrodnieniowymi plamki, syldenafil w pojedynczej dawce 100 mg nie wpływał istotnie na przeprowadzone testy okulistyczne (ostrość widzenia, siatka Amslera, test rozróżniania kolorów symulujący światła uliczne, perymetr Humphreya oraz wrażliwość na światło).²³

Wpływ na plemniki

Po podaniu jednorazowej dawki 100 mg syldenafilu u zdrowych ochotników nie stwierdzono zmian w ruchliwości i morfologii plemników, co świadczy o braku negatywnego wpływu leku na parametry nasienia w dawkach terapeutycznych.²⁴

Skuteczność kliniczna

Charakterystyka populacji badanej

W badaniach klinicznych syldenafil zastosowano u ponad 8000 pacjentów w wieku od 19 do 87 lat, reprezentujących zróżnicowane grupy kliniczne:²⁵

Z badań klinicznych były wykluczone lub nie były wystarczająco reprezentowane następujące grupy pacjentów: pacjenci po zabiegach chirurgicznych w obrębie miednicy, po radioterapii, z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby oraz pacjenci z niektórymi chorobami układu sercowo-naczyniowego.²⁶

Wyniki skuteczności w zależności od dawki

W badaniach klinicznych z zastosowaniem stałej dawki produktu leczniczego, poprawę erekcji stwierdzono u:²⁷

• 62% pacjentów przyjmujących dawkę 25 mg
• 74% pacjentów przyjmujących dawkę 50 mg
• 82% pacjentów przyjmujących dawkę 100 mg

Dla porównania, poprawę erekcji stwierdzono u 25% pacjentów otrzymujących placebo.

W kontrolowanych badaniach klinicznych częstość przerwania terapii syldenafilem była niska i podobna do obserwowanej w grupie placebo, co wskazuje na dobrą tolerancję leku.²⁸

Skuteczność w różnych grupach pacjentów

Skuteczność syldenafilu w różnych grupach pacjentów, wyrażona jako odsetek osób zgłaszających poprawę erekcji, przedstawiała się następująco:²⁹

W badaniach długookresowych, bezpieczeństwo i skuteczność syldenafilu utrzymywały się na niezmienionym poziomie, co potwierdza trwałość efektu terapeutycznego przy długotrwałym stosowaniu.³⁰

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego syldenafil we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji. Syldenafil nie jest wskazany do stosowania u osób poniżej 18 roku życia.³¹