Właściwości farmakodynamiczne mykafunginy

Mykafungina należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „Inne leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego” (kod ATC: J02AX05). Jest to lek przeciwgrzybiczy z grupy echinokandyn, charakteryzujący się unikatowym mechanizmem działania, który odróżnia go od innych klas leków przeciwgrzybiczych.¹

Mechanizm działania

Mykafungina działa poprzez niekompetycyjne hamowanie syntezy 1,3-β-D-glukanu, który stanowi kluczowy składnik ściany komórkowej grzybów. Jest to selektywny mechanizm działania, ponieważ 1,3-β-D-glukan nie występuje w komórkach ssaków, co przekłada się na korzystny profil bezpieczeństwa leku. Mykafungina wykazuje działanie grzybobójcze wobec większości drożdżaków z rodzaju Candida. Ponadto silnie hamuje wzrost aktywnie rosnących strzępek grzybów z rodzaju Aspergillus, co determinuje jej szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego.²

Zależność PK/PD

W badaniach na modelach zwierzęcych kandydozy wykazano istotną korelację między skutecznością mykafunginy a współczynnikiem ekspozycji podzielonej przez minimalne stężenie hamujące (AUC/MIC). Skuteczność definiowano jako współczynnik wymagany do zapobiegania postępującemu wzrostowi grzybów. W modelach doświadczalnych dla Candida albicans wymagany współczynnik wynosił około 2400, a dla Candida glabrata około 1300. Te wartości są osiągalne przy zastosowaniu zalecanych dawek terapeutycznych mykafunginy w leczeniu zakażeń wywołanych przez szczepy dzikie Candida spp., co potwierdza kliniczną skuteczność leku.³

Mechanizmy oporności

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwbakteryjnych, opisywano przypadki zmniejszonej wrażliwości i oporności na mykafunginę. Nie można również wykluczyć występowania oporności krzyżowej z innymi echinokandynami. Zmniejszona wrażliwość na leki z grupy echinokandyn jest związana z mutacjami w genach Fks1 oraz Fks2, które kodują główną podjednostkę syntazy glikanu – kluczowego enzymu w biosyntezie ściany komórkowej grzybów.⁴

Zakresy wrażliwości

Wartości graniczne MIC (Minimalne Stężenie Hamujące) dla różnych gatunków Candida według EUCAST przedstawiają się następująco:⁵

Wartości MIC dla Candida tropicalis są 1-2 dwukrotne rozcieńczenia wyższe niż dla C. albicans i C. glabrata. W badaniach klinicznych obserwowano nieznacznie niższy wskaźnik wyleczeń dla C. tropicalis w porównaniu do C. albicans przy stosowaniu obu dawek (100 mg i 150 mg na dobę). Różnica ta nie była jednak statystycznie istotna i nie ma jednoznacznych dowodów na jej znaczenie kliniczne. Wartości MIC dla Candida krusei są około 3 dwukrotne rozcieńczenia wyższe niż dla C. albicans, a dla Candida guilliermondii około 8 dwukrotnych rozcieńczeń wyższe. Ze względu na niewielką liczbę przypadków dotyczących tych gatunków w badaniach klinicznych, nie ma wystarczających danych, aby jednoznacznie określić, czy populację tych patogenów typu dzikiego można uznać za wrażliwą na mykafunginę.⁶

Dane z badań klinicznych

Kandydemia i inwazyjna kandydoza

W randomizowanym, międzynarodowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, porównującym skuteczność mykafunginy (w dawce 100 mg/dobę lub 2 mg/kg/dobę) z liposomalną amfoterycyną B (3 mg/kg) w leczeniu pierwszego rzutu kandydemii i inwazyjnej kandydozy, wykazano, że mykafungina jest równie skuteczna jak liposomalna amfoterycyna B, ale charakteryzuje się lepszym profilem bezpieczeństwa. Mediana czasu podawania mykafunginy i liposomalnej amfoterycyny B wynosiła 15 dni (zakres od 4 do 42 dni u dorosłych i od 12 do 42 dni u dzieci).⁷

Równoważność obu leków udowodniono w grupie pacjentów dorosłych, a podobne wyniki uzyskano w podgrupach pediatrycznych, w tym u noworodków i wcześniaków. Skuteczność terapeutyczna była porównywalna niezależnie od gatunku Candida wywołującego zakażenie, pierwotnego ogniska zakażenia oraz obecności neutropenii. Należy podkreślić, że mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych w ocenianym stopniu przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p<0,001) i rzadziej obserwowano reakcje związane z dożylnym podawaniem leku (p=0,001) w porównaniu do grupy leczonej lizosomalną amfoterycyną B.<sup data-drug="Micafungin Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Równoważność udowodniono w grupie pacjentów dorosłych i podobne wyniki uzyskano w podgrupach pediatrycznych (w tym u noworodków i wcześniaków). Wyniki dotyczące skuteczności leczenia były podobne, niezależne od gatunku Candida, pierwotnego ogniska zakażenia i neutropenii. Mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych w ocenianym stopniu przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p8

Poniżej przedstawiono wyniki dotyczące powodzenia terapii ogółem w populacji chorych leczonych zgodnie z protokołem w badaniu dotyczącym leczenia inwazyjnej kandydozy:⁹

Warto zauważyć, że skuteczność kliniczną mykafunginy obserwowano również wobec innych, rzadziej występujących gatunków Candida, takich jak: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua i C. dubliniensis, jednak badana populacja była niewielka (<5 pacjentów dla każdego gatunku).<sup data-drug="Micafungin Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Skuteczność kliniczną obserwowano również (10

Kandydoza przełyku

W randomizowanym badaniu klinicznym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, porównywano skuteczność mykafunginy i flukonazolu jako leczenia pierwszego rzutu w kandydozie przełyku. Mediana czasu leczenia wynosiła 14 dni, a mediana dawki dobowej to 150 mg w grupie leczonej mykafunginą (N=260) i 200 mg w grupie otrzymującej flukonazol (N=258). Po zakończeniu leczenia, endoskopowe wyleczenie (stopień 0) obserwowano u 87,7% (228/260) pacjentów w grupie mykafunginy i 88,0% (227/258) pacjentów w grupie flukonazolu, przy 95% przedziale ufności dla różnic wynoszącym [-5,9%, 5,3%]. Dolna granica 95% przedziału ufności była powyżej wstępnie określonego marginesu równoważności wynoszącego -10%, co potwierdziło równoważność terapeutyczną obu leków. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne w obu leczonych grupach.¹¹

Profilaktyka zakażeń grzybiczych

W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby wykazano większą skuteczność mykafunginy w porównaniu z flukonazolem w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju grzybicy układowej. Badanie obejmowało przede wszystkim pacjentów poddawanych przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT). Powodzenie leczenia definiowano jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia i do zakończenia badania.¹²

Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (< 200 neutrofilów/μl). Mediana czasu utrzymywania się neutropenii wynosiła 13 dni. W badaniu stosowano stałą dawkę dobową mykafunginy wynoszącą 50 mg (1,0 mg/kg) oraz flukonazolu w dawce 400 mg (8 mg/kg). Średni okres leczenia wynosił 19 dni dla mykafunginy i 18 dni dla flukonazolu u dorosłych pacjentów (N=798) oraz 23 dni dla obu ramion leczenia w populacji pediatrycznej (N=84).<sup data-drug="Micafungin Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (13

Odsetek powodzenia leczenia był statystycznie istotnie większy dla mykafunginy w porównaniu z flukonazolem (1,6% w porównaniu do 2,4% infekcji po przerwaniu leczenia). W grupie leczonej mykafunginą infekcję Aspergillus po przerwaniu leczenia obserwowano u 1 pacjenta, natomiast w grupie leczonej flukonazolem u 7 pacjentów. Potwierdzone lub prawdopodobne infekcje Candida po zakończeniu leczenia stwierdzono u 4 pacjentów w grupie mykafunginy i u 2 pacjentów w grupie flukonazolu. Inne zakażenia były spowodowane przez Fusarium spp. (odpowiednio 1 i 2 pacjentów) i Zygomycetes spp. (odpowiednio 1 i 0 pacjentów). Co istotne, rodzaj i częstość występowania reakcji niepożądanych były podobne w obu grupach terapeutycznych.¹⁴